Pesquisadores da UC abrem ensaio clínico de Fase 2 para testar novo tratamento combinado para glioblastoma

Pesquisadores da UC abrem ensaio clínico de Fase 2 para testar novo tratamento combinado para glioblastoma

Uma equipe multidisciplinar de pesquisadores do Centro de Câncer da Universidade de Cincinnati abriu um ensaio clínico de Fase 2 para testar um novo tratamento combinado para glioblastoma (GBM), a forma mais mortal de câncer no cérebro.

A equipe, liderada por Pankaj Desai, PhD, e Trisha Wise-Draper, MD, PhD pela UC, foi liderada pelo Dr. Ralph e Marian Falk Medical Research Trust recebeu um Catalyst Research Award para avançar no estudo.

Histórico de estudo

Difíceis de diagnosticar em estágios iniciais, os GBMs são tumores cerebrais agressivos que se tornam sintomáticos quando o tumor atinge um tamanho considerável. Os tratamentos atuais incluem cirurgia imediata para remover com segurança o máximo de tumor possível, radiação e quimioterapia, mas o tumor frequentemente reaparece ou torna-se resistente aos tratamentos. O paciente médio não sobrevive mais de 15 meses após o diagnóstico.

Há um desafio adicional no tratamento do GBM com medicamentos: a barreira hematoencefálica, que só permite a entrada de certos compostos no cérebro devido às suas propriedades físicas e químicas.

A equipe de pesquisa está se concentrando no uso de um medicamento chamado letrozol, que tem sido usado no tratamento do câncer de mama há mais de 20 anos. O medicamento tem como alvo uma enzima chamada aromatase, que está presente nas células do câncer de mama e ajuda o crescimento das células.

As primeiras pesquisas no laboratório de Desai descobriram que a aromatase está presente nas células tumorais cerebrais, tornando o letrozol um potencial novo tratamento para o GBM.

Resultados do estudo de fase 0/1

Para levar o letrozol do laboratório de Desai às cabeceiras dos pacientes, ele trabalhou com Wise-Draper, bem como com neuro-oncologistas e neurocirurgiões do Brain Tumor Center da UC para lançar um ensaio clínico de Fase 0/1.

“Na academia, somos muito bons na condução de pesquisas moleculares que avançam nossa compreensão do mecanismo da doença e da caracterização pré-clínica da eficácia, segurança e outros aspectos da pesquisa de desenvolvimento de medicamentos”, disse Desai, professor e presidente do Departamento de Ciências Farmacêuticas e diretor do Programa de Pós-Graduação em Desenvolvimento de Medicamentos da James L. Winkle College of UC Pharmacy. “Mas você não pode traduzir isso em um ensaio clínico sem um especialista em ensaios clínicos de Fase 1 como o Dr. Wise-Draper e os especialistas do Brain Tumor Center.”

Os pesquisadores publicaram os resultados do ensaio de Fase 0/1 em 26 de março na Clinical Cancer Research, um jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.

O letrozol foi seguro até à dose mais elevada e não houve preocupações de segurança no estudo de fase 0/1. A principal conclusão é que era seguro e que, com base no trabalho pré-clínico do Dr. Desai, foi possível alcançar o que acreditamos ser uma dose eficaz.”

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, chefe da divisão de oncologia médica e professora da divisão de hematologia/oncologia da UC College of Medicine

A equipe de pesquisa coletou tecido tumoral de pacientes participantes do estudo de fase 0/1 e descobriu que o letrozol cruzou a barreira hematoencefálica quando analisaram as amostras no laboratório de Desai.

“Podemos mostrar categoricamente que em humanos a droga realmente penetra e atinge o tumor cerebral em concentrações que acreditamos serem mais eficazes”, disse Desai.

Desenho do estudo da Fase 2

Como os GBM são tumores agressivos e complicados, os novos tratamentos eficazes serão provavelmente combinações de medicamentos, em vez de um único medicamento, de acordo com Desai.

No ensaio de fase 2, os pacientes receberão letrozol em combinação com um medicamento quimioterápico chamado temozolomida, que já está aprovado como tratamento para GBM. Desai disse que a pesquisa pré-clínica em seu laboratório e as contribuições dos colaboradores do Brain Tumor Center, incluindo o neuro-oncologista e ex-membro do corpo docente da UC Soma Sengupta, sugerem que este tratamento combinado pode ser mais eficaz do que o letrozol sozinho.

Um total de 19 pacientes com GBM recorrente que não são mais candidatos a nova cirurgia serão incluídos na primeira fase do estudo. Os resultados deste estudo orientarão o desenho de futuros estudos maiores de Fase 2.

A equipe espera concluir o recrutamento dentro de dois anos e dois pacientes já foram recrutados.

Cooperação e apoio financeiro

Wise-Draper e Desai trabalharam juntos em vários projetos de pesquisa por quase 15 anos e disseram que este projeto não avançaria sem a expertise diversificada que cada membro da equipe traz.

“Acho que a colaboração com equipes multidisciplinares é fundamental para ter a experiência e todos os componentes necessários, incluindo experiência em bioestatística, farmacocinética, pesquisa clínica básica e neuro-oncologia”, disse Wise-Draper. "O futuro de toda ciência é a ciência em equipe. Ninguém consegue mais fazer tudo sozinho porque somos todos muito especializados."

“Apenas centros académicos com conhecimentos científicos e clínicos integrados são capazes de transferir as suas moléculas da bancada de investigação para ensaios clínicos”, acrescentou Desai. "É preciso muita persistência, altos e baixos, altos e baixos no financiamento, mas temos sido apoiados por uma equipe muito forte. É uma jornada que demorou um pouco e exigiu muito trabalho duro de várias pessoas." , e estamos em uma fase muito emocionante.

O apoio inicial para os estudos pré-clínicos e clínicos foi fornecido pelo UC Brain Tumor Center, onde pesquisadores das Faculdades de Medicina, Farmácia, Engenharia e Ciências Aplicadas da UC e do Hospital Infantil de Cincinnati colaboram na pesquisa de tumores cerebrais.

O UC Brain Tumor Center forneceu apoio direto para a conclusão do ensaio de Fase 0/1 e alguns dos estudos mecanísticos correlativos que continuarão durante os ensaios de Fase 2 com fundos arrecadados através da arrecadação de fundos anual Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries.

O Falk Catalyst Award fornece financiamento inicial de até US$ 350.000 para apoiar projetos de pesquisa translacional, que os pesquisadores dizem ter sido fundamental para a abertura do novo estudo.

“Muitas vezes, os recursos para o desenvolvimento de ensaios clínicos iniciais são um tanto limitados em comparação com muitos outros ensaios em estágio inicial que você pode realizar”, disse Desai. “Portanto, essa lacuna está sendo preenchida por fundações como a Falk Medical Research Trust e isso é realmente muito útil e desempenha um papel crucial na aceleração do desenvolvimento clínico.”

“Não seria possível se não tivéssemos os recursos para levar esta combinação a pacientes que precisam desesperadamente de novas opções de tratamento”, disse Wise-Draper.

À medida que o ensaio clínico avança, a equipe também trabalha em conjunto para encontrar outros medicamentos que possam ser combinados com o letrozol para tratar o GBM. O financiamento vem de uma doação do Instituto Nacional de Saúde/Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e AVC de US$ 1,19 milhão. A equipe já está preparando uma proposta para ensaios confirmatórios maiores de Fase 2, ampliando as oportunidades para ensaios clínicos de ponta sobre tumores cerebrais em Cincinnati.

Desai disse que a pesquisa em andamento inclui colaborações adicionais de especialistas, incluindo David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, e Tim Phoenix, PhD (biologia molecular/do câncer); Gary Gudelsky, PhD (Neurofarmacologia); Rekha Chaudhary, MD, e Lalanthica Yogendran, MD (neuro-oncologia); Mario Medvedovic, PhD (bioinformática e genômica); e Shesh Rai, PhD (bioestatística). Muitos estudantes de pós-graduação, pesquisadores de pós-doutorado e equipes de apoio a ensaios clínicos também fornecem apoio importante ao projeto.

Fontes: