UC-forskare öppnar en klinisk fas 2-prövning för att testa ny kombinationsbehandling för glioblastom

UC-forskare öppnar en klinisk fas 2-prövning för att testa ny kombinationsbehandling för glioblastom

Ett multidisciplinärt team av forskare vid University of Cincinnati Cancer Center har öppnat en fas 2-studie för att testa en ny kombinationsbehandling för glioblastom (GBM), den dödligaste formen av hjärncancer.

Teamet, ledd av Pankaj Desai, PhD, och Trisha Wise-Draper, MD, PhD från UC, leddes av Dr Ralph och Marian Falk Medical Research Trust fick ett Catalyst Research Award för att främja studien.

Studiebakgrund

Svårt att diagnostisera i tidiga skeden, GBM är aggressiva hjärntumörer som blir symtomatiska när tumören är stor. Nuvarande behandlingar inkluderar omedelbar operation för att säkert ta bort så mycket tumör som möjligt, strålning och kemoterapi, men tumören återkommer ofta eller blir resistent mot behandlingar. Den genomsnittliga patienten överlever inte mer än 15 månader efter diagnos.

Det finns en ytterligare utmaning när man behandlar GBM med medicin: blod-hjärnbarriären, som bara släpper in vissa föreningar i hjärnan på grund av deras fysikaliska och kemiska egenskaper.

Forskargruppen fokuserar på att använda ett läkemedel som heter letrozol, som har använts för att behandla bröstcancer i mer än 20 år. Läkemedlet är inriktat på ett enzym som kallas aromatas, som finns i bröstcancercellerna och hjälper cellerna att växa.

Tidig forskning i Desais labb fann att aromatas finns i hjärntumörceller, vilket gör letrozol till en potentiell ny behandling för GBM.

Fas 0/1 studieresultat

För att ta letrozol från Desais labb till patientens sängkanter, arbetade han med Wise-Draper såväl som neuro-onkologer och neurokirurger vid UC:s hjärntumörcenter för att lansera en fas 0/1 klinisk prövning.

"Inom den akademiska världen är vi mycket bra på att bedriva molekylär forskning som främjar vår förståelse av sjukdomsmekanismer och preklinisk karakterisering av effektivitet, säkerhet och andra aspekter av forskning om läkemedelsutveckling", säger Desai, professor och ordförande för Institutionen för farmaceutiska vetenskaper och chef för Graduate Program in Drug Development vid James L. Winkle College of UC Pharmacy. "Men du kan inte översätta detta till en klinisk prövning utan en fas 1-expert i klinisk prövning som Dr. Wise-Draper och experterna på hjärntumörcentret."

Forskare publicerade resultaten av fas 0/1-studien den 26 mars i Clinical Cancer Research, en tidskrift från American Association for Cancer Research.

Letrozol var säkert upp till den högsta dosen och det fanns inga säkerhetsproblem i fas 0/1-studien. Huvudslutsatsen är att det var säkert och att baserat på det prekliniska arbetet av Dr. Desai kunde uppnå vad vi tror är en effektiv dos."

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, avdelningschef för medicinsk onkologi och professor i avdelningen för hematologi/onkologi vid UC College of Medicine

Forskargruppen samlade in tumörvävnad från patienter som deltog i fas 0/1-studien och fann att letrozol passerade blod-hjärnbarriären när de analyserade proverna i Desais labb.

"Vi kan kategoriskt visa att hos människor tränger läkemedlet faktiskt in och når hjärntumören i koncentrationer som vi tror sannolikt är mest effektiva," sa Desai.

Fas 2 studiedesign

Eftersom GBM är aggressiva och komplicerade tumörer kommer nya effektiva behandlingar med största sannolikhet vara kombinationer av läkemedel snarare än ett enda läkemedel, enligt Desai.

I fas 2-studien kommer patienter att få letrozol i kombination med ett kemoterapiläkemedel som heter temozolomid, som redan är godkänt som GBM-behandling. Desai sa att preklinisk forskning i hans labb och bidrag från Brain Tumor Center-kollaboratörer, inklusive neuro-onkolog och tidigare UC-fakultetsmedlem Soma Sengupta, tyder på att denna kombinationsbehandling kan vara mer effektiv än letrozol enbart.

Totalt 19 patienter med återkommande GBM som inte längre är kandidater för ytterligare operation kommer att inkluderas i den första fasen av studien. Resultaten av denna studie kommer att vägleda utformningen av framtida större fas 2-studier.

Teamet räknar med att slutföra rekryteringen inom två år och två patienter har redan rekryterats.

Samarbete och ekonomiskt stöd

Wise-Draper och Desai har arbetat tillsammans på olika forskningsprojekt i nästan 15 år och sa att detta projekt inte skulle gå vidare utan den mångsidiga expertis som varje gruppmedlem tar med sig.

"Jag tror att samarbete med multidisciplinära team är avgörande för att ha den expertis och alla komponenter du behöver, inklusive expertis inom biostatistik, farmakokinetik, grundläggande klinisk forskning och neuro-onkologi," sa Wise-Draper. "Framtiden för all vetenskap är lagvetenskap. Ingen kan egentligen göra allt ensam längre eftersom vi är alltför specialiserade."

"Endast akademiska centra med integrerad vetenskaplig och klinisk expertis kan flytta sina molekyler från forskningsbänken till kliniska prövningar," tillade Desai. "Det krävs mycket envishet, upp- och nedgångar, upp- och nedgångar i finansieringen, men vi har fått stöd av ett väldigt starkt team av människor. Det är en resa som har tagit ett tag och kräver mycket hårt arbete från ett antal personer." , och vi är inne i en mycket spännande fas.

Stöd i ett tidigt skede för de prekliniska och kliniska studierna gavs av UC Brain Tumor Center, där forskare från UC Colleges of Medicine, Pharmacy, Engineering and Applied Sciences och Cincinnati Children's Hospital samarbetar kring hjärntumörforskning.

UC Brain Tumor Center gav direkt stöd för slutförandet av Fas 0/1-studien och några av de korrelativa mekanistiska studierna som kommer att fortsätta under Fas 2-studierna med medel som samlats in genom den årliga Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries-insamlingen.

Falk Catalyst Award ger startfinansiering på upp till $350 000 för att stödja translationella forskningsprojekt, som forskarna säger var avgörande för att öppna den nya studien.

"Ofta är resurserna för att utveckla inledande kliniska prövningar något begränsade jämfört med många andra tidiga prövningar som du kan göra," sa Desai. "Så den luckan fylls av stiftelser som Falk Medical Research Trust och det är verkligen till stor hjälp och spelar en avgörande roll för att påskynda klinisk utveckling."

"Det skulle inte vara möjligt om vi inte hade resurserna att föra denna kombination till patienter som desperat behöver nya behandlingsalternativ," sa Wise-Draper.

Allt eftersom den kliniska prövningen fortskrider arbetar teamet också tillsammans för att hitta andra läkemedel som kan kombineras med letrozol för att behandla GBM. Finansieringen kommer från ett anslag på 1,19 miljoner dollar från National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Teamet förbereder redan ett förslag för större bekräftande fas 2-studier, vilket utökar möjligheterna för banbrytande kliniska prövningar av hjärntumörer i Cincinnati.

Desai sa att pågående forskning inkluderar ytterligare samarbeten från experter inklusive David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD och Tim Phoenix, PhD (molekylär/cancerbiologi); Gary Gudelsky, PhD (neurofarmakologi); Rekha Chaudhary, MD, och Lalanthica Yogendran, MD (neuro-onkologi); Mario Medvedovic, PhD (bioinformatik och genomik); och Shesh Rai, PhD (biostatistik). Många doktorander, postdoktorala forskare och stödpersonal för kliniska prövningar ger också viktigt stöd till projektet.

Källor: