Vědci objevili 195 genetických rizikových faktorů, které řídí reprodukční onemocnění žen

Vědci objevili 195 genetických rizikových faktorů, které řídí reprodukční onemocnění žen

Tato průlomová studie ukazuje, jak může vaše DNA utvářet budoucnost reprodukčního zdraví – a co to znamená pro miliony žen po celém světě, od odhalování skrytých genetických rizik po vývoj prediktivních nástrojů.

Ve studii nedávno zveřejněné v časopisePřírodní medicínaVýzkumníci v Estonsku a Norsku identifikovali genetické rizikové faktory spojené s podmínkami ženského reprodukčního zdraví prostřednictvím celogenomových asociačních studií (GWAS) a vyhodnotili jejich klinický význam.

pozadí

Jedna z deseti žen na celém světě trpí poruchou reprodukčního zdraví, avšak mnohé z těchto stavů zůstávají nedostatečně pochopeny. Co když klíč k lepší léčbě leží v našich genech? Poruchy ženského reprodukčního zdraví postihují miliony lidí a ovlivňují plodnost, výsledky těhotenství a celkovou pohodu.

Onemocnění, jako je syndrom polycystických ovarií (PCOS), endometrióza a intrahepatická těhotenská cholestáza (ICP), jsou spojeny s genetickými a environmentálními faktory. Navzdory pokroku zůstává mnoho základních genetických rizikových faktorů neidentifikováno.

Některé genetické varianty spojené s reprodukčními podmínkami jsou také spojeny s dalšími zdravotními problémy, jako je rakovina prsu, což ukazuje, jak mohou být tato rizika propojena.

Studie ukázaly, že genetické variace ovlivňují náchylnost k těmto poruchám, ale stávající výzkum se zaměřil především na běžné varianty a ignoroval vzácné nebo populačně specifické varianty. Nová studie ukazuje důležitost analýzy genetických dat z izolovaných populací, jako je Finsko a Estonsko, kde se mohou objevit jedinečné varianty související s populacíChek2AMyh11byly identifikovány – varianty, které jsou v jiných evropských populacích mnohem vzácnější. Navíc nejsou dobře pochopeny genetické korelace mezi různými poruchami reprodukčního zdraví.

Pochopení těchto genetických predispozic může pomoci při hodnocení rizik, včasné diagnóze a personalizovaných léčebných strategiích.

Vzhledem ke složitosti těchto stavů je další výzkum nezbytný pro zpřesnění modelů predikce genetického rizika a identifikaci nových terapeutických cílů. Schopnost předvídat rizika reprodukčního zdraví prostřednictvím genetiky by mohla způsobit revoluci v tom, jak ženy po celém světě řídí své zdraví.

O studiu

Genetická data byla analyzována z velkých kohort biobank, včetně Estonské biobanky (ESTBB) a Finngen, která zahrnovala téměř 300 000 žen. Diagnostické kódy z Mezinárodní klasifikace nemocí, desátá revize (ICD-10) byly použity k definování případů a kontrol pro 42 fenotypů reprodukčního zdraví. Genotypování bylo prováděno s použitím čipů s vysokou hustotou celého genomu, po kterém následovala imputace s referenčními panely pro zvýšení pokrytí variant.

GWAS byla provedena za použití přístupu metaanalýzy s fixními efekty váženými inverzní variací. Opatření kontroly kvality zahrnovala filtrování sazeb za hovory, Hardy-Winbergovu rovnováhu a skóre kvality imputace.

Vědci identifikovali 83 genetických lokusů, které nikdy nebyly spojeny s ženským reprodukčním zdravím, čímž rozšířili chápání těchto poruch.

Byly identifikovány hlavní jednonukleotidové polymorfismy (SNP) a lokusy genomového rizika byly anotovány pomocí platformy funkčního mapování a anotace FUMA (FUMA).

Genetické korelace byly odhadnuty pomocí regrese hodnocení vazebné nerovnováhy (LDSC) (LDSC) a polygenita a detekce byly hodnoceny pomocí softwaru Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Pro posouzení pleiotropie byly zmapovány lokusy spojené s mnoha reprodukčními chorobami a byly upřednostněny kandidátní geny pomocí Open Targets Genetics Portal. Kromě toho bylo vyvinuto a ověřeno skóre polygenního rizika (PRS) pro ICP v estonské biobance i v nezávislé norské kohortě (studie Hunt), což potvrzuje robustnost výsledků.

Asociace mezi PRS a jinými fenotypy byly zkoumány pomocí celosvětových asociačních studií (PHEA). Všechny analýzy byly upraveny pro stratifikaci populace a potenciální zmatky.

Výsledky studie

Ve 42 fenotypech reprodukčního zdraví bylo identifikováno celkem 195 celogenomově významných lokusů. Bylo detekováno několik dříve neidentifikovaných a populačně obohacených variant, což zdůrazňuje důležitost studia různých genetických pozadí.

Mezi identifikovanými lokusy jsou geny zapojené do hormonální regulace (folikuly stimulující hormon-beta (FSHB), regulace růstu estrogenem u rakoviny prsu 1 (Greb1), vývoj genitálního traktu (člen rodiny Wnt 4 (Wnt4), gen párového boxu 8 (PAX8), tumor rodiny WNT 1 (Wnt1) a folikulogeneze (Pax8, rodina Wntli), Follikulogeneze (Pax8 a rodina Wntli) (Pax8), Wilmsův nádor 1 (Wt1) a folikulogeneze (Pax8) jsou zaznamenány jako důležité přispěvatele k ženskému reprodukčnímu zdraví. Kromě toho byly identifikovány nové lokusy ovariálních cyst, jako jsou PDE4D, ID4 a NR0B1, které poskytují nový pohled na folikulogenezi a potenciální cíle léčiv.

Mnoho z identifikovaných genetických rizik souvisí s hormonální signalizací a vývojem reprodukčních orgánů, což vysvětluje, proč tolik stavů ovlivňuje plodnost a těhotenství.

Genetická korelační analýza odhalila významné souvislosti mezi různými reprodukčními poruchami. Pozoruhodně byly pozorovány silné korelace mezi děložními myomy a nadměrnou menstruací a mezi cervikální dysplazií a cervicitidou. Je zajímavé, že studie také uvedla negativní genetickou korelaci mezi PCOS a předčasným porodem, což je v rozporu s epidemiologickými studiemi a zdůrazňuje potřebu dalšího vyšetřování.

Tyto výsledky naznačují, že k těmto stavům přispívají překrývající se genetické dráhy. Analýza polygenicity odhalila, že poruchy reprodukčního zdraví mají vysoký stupeň genetické složitosti, přičemž mnoho variant malých účinků přispívá k náchylnosti k onemocnění. Odhady dědičnosti se značně lišily, od 1 % do 21 %, s vyššími odhady pro metabolická onemocnění, jako je ICP (12–30 %) a PCOS (10–21 %).

PRS pro ICP prokázal významnou souvislost s rizikem onemocnění. Ženy v nejvyšším decilu PRS měly prevalenci ICP 6,1 % ve srovnání s 0,9 % v nejnižším decilu. Poměr šancí pro ICP v nejvyšším decilu PRS ve srovnání s nejnižším byl 6,7 (95% interval spolehlivosti [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Model s PRS zlepšil predikci rizika a dosáhl plochy pod křivkou (AUC) 0,66. Důležité je, že validace v lovecké studii zvýšila asociaci s poměrem šancí 1,7 (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) na standardní odchylku a AUC 0,71, což zvýraznilo potenciální klinický přínos.

Kromě ICP identifikovaly PHEA cholelitiázu jako fenotyp významně spojený s ICP-PRS, což podporuje společný genetický základ mezi těmito stavy. Kromě toho byly identifikovány pleiotropní lokusy, přičemž některé geny vykazovaly asociace napříč mnoha fenotypy, což posilovalo genetickou propojenost reprodukčních poruch. Například Wnt4 byl spojen s děložními myomy, endometriózou, prolapsem pánevních orgánů, dysplazií krku a neplodností, které se objevily napříč genetickými vazbami.

Tyto výsledky mají dalekosáhlé důsledky. Pochopení genetické predispozice může jednotlivcům pomoci činit informovaná rozhodnutí týkající se reprodukčního zdraví, pomoci lékařům při včasné diagnóze a vést politiku veřejného zdraví k lepšímu řešení reprodukčních poruch v celosvětovém měřítku. Personalizované hodnocení rizik by mohlo změnit péči o ženy přechodem od reaktivních k proaktivním intervencím. Kromě toho studie zdůrazňuje potenciální evoluční kompromisy v přetrvávání genetických rizikových faktorů, jako je role variant spojených s PCOS v reprodukčním stárnutí a vyváženém výběru.

Závěry

V souhrnu výsledky podtrhují polygenní povahu těchto stavů a ​​společně zdůrazňují genetické faktory, které jsou základem mnoha reprodukčních poruch. Vývoj PRS pro ICP demonstruje potenciál pro predikci genetického rizika v klinické praxi, což by mohlo vést k personalizovanému monitorování a časným intervencím.

Identifikace pleiotropních lokusů naznačuje, že společné genetické dráhy přispívají k různým reprodukčním chorobám a dláždí cestu pro cílené terapeutické strategie. Studie nicméně uznává omezení, jako je spoléhání se na kódy MKN-10 a potřeba další replikace v mimoevropských populacích.

Integrace genetických dat s klinickými a environmentálními faktory je zásadní pro převedení těchto zjištění do lepších zdravotních strategií pro ženy po celém světě. Využitím genetických poznatků mohou zdravotnické systémy lépe alokovat zdroje, navrhovat preventivní intervence a v konečném důsledku zlepšit kvalitu života milionů žen po celém světě.

Zdroje: