Forskere opdager 195 genetiske risikofaktorer, der driver kvinders reproduktive sygdomme

Forskere opdager 195 genetiske risikofaktorer, der driver kvinders reproduktive sygdomme

Denne banebrydende undersøgelse viser, hvordan dit DNA kan forme fremtiden for reproduktiv sundhed - og hvad det betyder for millioner af kvinder verden over, fra afdækning af skjulte genetiske risici til udvikling af prædiktive værktøjer.

I en undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetNaturmedicinForskere i Estland og Norge identificerede genetiske risikofaktorer forbundet med kvindelige reproduktive sundhedstilstande gennem genom-wide association studies (GWAS) og vurderede deres kliniske betydning.

baggrund

En ud af ti kvinder på verdensplan lider af en reproduktiv sundhedssygdom, men mange af disse tilstande er stadig dårligt forstået. Hvad hvis nøglen til at frigøre bedre behandling ligger i vores gener? Kvindelige reproduktive helbredsforstyrrelser påvirker millioner og påvirker fertilitet, graviditetsresultater og overordnet velvære.

Sygdomme som polycystisk ovariesyndrom (PCOS), endometriose og intrahepatisk kolestase af graviditeten (ICP) er forbundet med genetiske og miljømæssige faktorer. På trods af fremskridt forbliver mange underliggende genetiske risikofaktorer uidentificerede.

Nogle genetiske varianter knyttet til reproduktive tilstande er også forbundet med andre sundhedsproblemer såsom brystkræft, hvilket viser, hvor indbyrdes forbundne disse risici kan være.

Undersøgelser har vist, at genetiske variationer påvirker modtageligheden for disse lidelser, men eksisterende forskning har primært fokuseret på almindelige varianter og ignoreret sjældne eller populationsspecifikke varianter. Det nye studie viser vigtigheden af ​​at analysere genetiske data fra isolerede populationer som Finland og Estland, hvor unikke populationsrelaterede varianter kan forekommeTjek 2OgMyh11er blevet identificeret – varianter, der er meget sjældnere i andre europæiske populationer. Derudover er genetiske sammenhænge mellem forskellige reproduktive helbredsforstyrrelser ikke godt forstået.

Forståelse af disse genetiske dispositioner kan hjælpe med risikovurdering, tidlig diagnose og personlige behandlingsstrategier.

I betragtning af kompleksiteten af ​​disse tilstande er yderligere undersøgelse afgørende for at forfine genetiske risikoforudsigelsesmodeller og identificere nye terapeutiske mål. Evnen til at forudsige reproduktive sundhedsrisici gennem genetik kan revolutionere, hvordan kvinder håndterer deres sundhed på verdensplan.

Om studiet

Genetiske data blev analyseret fra store biobank-kohorter, herunder Estonian Biobank (ESTBB) og Finngen, som omfattede næsten 300.000 kvinder. Diagnosekoder fra International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10) blev brugt til at definere tilfælde og kontroller for 42 reproduktive sundhedsfænotyper. Genotyping blev udført ved hjælp af high-density genom-brede arrays, efterfulgt af imputation med referencepaneler for at øge variant dækning.

GWAS blev udført ved hjælp af en invers variansvægtet metaanalysemetode med faste effekter. Kvalitetskontrolforanstaltninger omfattede filtrering for opkaldstakster, Hardy-Winberg-ligevægt og imputationskvalitetsscore.

Forskerne identificerede 83 genetiske loci, der aldrig havde været forbundet med kvindelig reproduktiv sundhed, hvilket udvidede forståelsen af ​​disse lidelser.

De ledende enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) blev identificeret, og genomiske risikoloci blev kommenteret ved hjælp af FUMA funktionel kortlægning og annotation (FUMA) platform.

Genetiske korrelationer blev estimeret ved hjælp af linkage disequilibrium assessment (LDSC) regression (LDSC), og polygenicitet og detektion blev vurderet ved hjælp af Mixer-software (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

For at vurdere pleiotropi blev loci forbundet med flere reproduktive sygdomme kortlagt, og kandidatgener blev prioriteret ved hjælp af Open Targets Genetics Portal. Desuden blev en polygenisk risikoscore (PRS) for ICP udviklet og valideret i både den estiske biobank og en uafhængig norsk kohorte (Hunt-studie), hvilket bekræfter resultaternes robusthed.

Forbindelser mellem PRS og andre fænotyper blev undersøgt ved hjælp af fænomenomfattende associationsstudier (PHEA'er). Alle analyser blev justeret for befolkningsstratifikation og potentielle konfoundere.

Studieresultater

I alt 195 genomomfattende signifikante loci blev identificeret i de 42 reproduktive sundhedsfænotyper. Adskillige tidligere uidentificerede og befolkningsberigede varianter blev opdaget, hvilket understreger vigtigheden af ​​at studere forskellige genetiske baggrunde.

Blandt de identificerede loci, gener involveret i hormonregulering (follikelstimulerende hormon-beta (FSHB), vækstregulering ved hjælp af østrogen i brystkræft 1 (Greb1), udvikling af kønsorganer (Wnt familiemedlem 4 (Wnt4), parret boksgen 8 (PAX8), WNT familie tumor 1 (Wnt8 familie tumor 1 (Wnt8 familie), tumor 1 (Wnt8 familie) (Wnt1) og Folliculogenesis (Pax8), Wilms tumor 1 (Wt1) og folliculogenesis (Pax8), er registreret som vigtige bidragydere til kvindelig reproduktiv sundhed. Derudover er nye ovariecyster loci såsom PDE4D, ID4 og NR0B1 blevet identificeret, hvilket giver ny indsigt i lægemidler og folliculogenes.

Mange af de identificerede genetiske risici er relateret til hormonsignalering og udviklingen af ​​reproduktive organer, hvilket forklarer, hvorfor så mange tilstande påvirker fertilitet og graviditet.

Genetisk korrelationsanalyse afslørede signifikante sammenhænge mellem forskellige reproduktive lidelser. Der er især observeret stærke korrelationer mellem uterusfibromer og overdreven menstruation og mellem cervikal dysplasi og cervicitis. Interessant nok rapporterede undersøgelsen også om en negativ genetisk korrelation mellem PCOS og for tidlig fødsel, hvilket modsiger epidemiologiske undersøgelser og fremhæver behovet for yderligere undersøgelser.

Disse resultater tyder på, at overlappende genetiske veje bidrager til disse tilstande. Polygenicitetsanalyse afslørede, at reproduktive helbredsforstyrrelser har en høj grad af genetisk kompleksitet, med mange små effektvarianter, der bidrager til sygdomsmodtagelighed. Estimater af arvelighed varierede meget, fra 1% til 21%, med højere estimater for stofskiftesygdomme såsom ICP (12-30%) og PCOS (10-21%).

PRS for ICP viste en signifikant sammenhæng med sygdomsrisiko. Kvinder i den højeste decil af PRS havde en ICP-prævalens på 6,1 % sammenlignet med 0,9 % i den laveste decil. Oddsratioen for ICP i den højeste PRS-decil sammenlignet med den laveste var 6,7 (95 % konfidensinterval [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Modellen med PRS forbedrede risikoforudsigelsen og opnåede et areal under kurven (AUC) på 0,66. Det er vigtigt, at validering i jagtstudiet øgede sammenhængen med et oddsforhold på 1,7 (95 % CI: 1,3-2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) pr. standardafvigelse og en AUC på 0,71, hvilket fremhæver den potentielle kliniske fordel.

Bortset fra ICP identificerede PHEA'er kolelithiasis som en fænotype, der er signifikant forbundet med ICP-PRS, hvilket understøtter et fælles genetisk grundlag mellem disse tilstande. Derudover blev pleiotrope loci identificeret, hvor nogle gener viste associationer på tværs af flere fænotyper, hvilket forstærker den genetiske sammenkobling af reproduktive lidelser. For eksempel var Wnt4 forbundet med uterusfibromer, endometriose, bækkenorganprolaps, nakkedysplasi og infertilitet, som optrådte på tværs af genetiske forbindelser.

Disse resultater har vidtrækkende konsekvenser. Forståelse af genetisk disposition kan hjælpe individer med at træffe informerede beslutninger om reproduktiv sundhed, hjælpe klinikere med tidlig diagnose og vejlede folkesundhedspolitikken for bedre at håndtere reproduktive lidelser på globalt plan. Personlig risikovurdering kan ændre kvinders sundhedspleje ved at skifte fra reaktive til proaktive interventioner. Desuden fremhæver undersøgelsen potentielle evolutionære afvejninger i vedvarende genetiske risikofaktorer, såsom rollen af ​​PCOS-associerede varianter i reproduktiv aldring og afbalancering af selektion.

Konklusioner

Sammenfattende understreger resultaterne den polygene karakter af disse tilstande og fremhæver samlet genetiske faktorer, der ligger til grund for flere reproduktive lidelser. Udviklingen af ​​PRS til ICP demonstrerer potentialet for genetisk risikoforudsigelse i klinisk praksis, hvilket kunne informere personlig overvågning og tidlige indgreb.

Identifikationen af ​​pleiotrope loci antyder, at fælles genetiske veje bidrager til forskellige reproduktive sygdomme og baner vejen for målrettede terapeutiske strategier. Ikke desto mindre anerkender undersøgelsen begrænsninger såsom afhængighed af ICD-10-koder og behovet for yderligere replikation i ikke-europæiske populationer.

Integrering af genetiske data med kliniske og miljømæssige faktorer er afgørende for at omsætte disse resultater til forbedrede sundhedsstrategier for kvinder verden over. Ved at udnytte genetisk indsigt kan sundhedssystemer bedre allokere ressourcer, designe forebyggende indgreb og i sidste ende forbedre livskvaliteten for millioner af kvinder verden over.

Kilder: