Οι ερευνητές ανακαλύπτουν 195 γενετικούς παράγοντες κινδύνου που οδηγούν τις αναπαραγωγικές ασθένειες των γυναικών

Οι ερευνητές ανακαλύπτουν 195 γενετικούς παράγοντες κινδύνου που οδηγούν τις αναπαραγωγικές ασθένειες των γυναικών

Αυτή η πρωτοποριακή μελέτη δείχνει πώς το DNA σας μπορεί να διαμορφώσει το μέλλον της αναπαραγωγικής υγείας - και τι σημαίνει αυτό για εκατομμύρια γυναίκες σε όλο τον κόσμο, από την αποκάλυψη κρυφών γενετικών κινδύνων μέχρι την ανάπτυξη εργαλείων πρόβλεψης.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικόΦυσικό φάρμακοΕρευνητές στην Εσθονία και τη Νορβηγία εντόπισαν γενετικούς παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τις παθήσεις της γυναικείας αναπαραγωγικής υγείας μέσω μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) και αξιολόγησαν την κλινική τους σημασία.

φόντο

Μία στις δέκα γυναίκες παγκοσμίως πάσχει από διαταραχή της αναπαραγωγικής υγείας, ωστόσο πολλές από αυτές τις καταστάσεις παραμένουν ελάχιστα κατανοητές. Τι θα συμβεί αν το κλειδί για να ξεκλειδώσετε καλύτερη θεραπεία βρίσκεται στα γονίδιά μας; Οι διαταραχές αναπαραγωγικής υγείας των γυναικών επηρεάζουν εκατομμύρια, επηρεάζοντας τη γονιμότητα, τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης και τη συνολική ευημερία.

Ασθένειες όπως το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), η ενδομητρίωση και η ενδοηπατική χολόσταση εγκυμοσύνης (ICP) σχετίζονται με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Παρά την πρόοδο, πολλοί υποκείμενοι γενετικοί παράγοντες κινδύνου παραμένουν άγνωστοι.

Ορισμένες γενετικές παραλλαγές που συνδέονται με αναπαραγωγικές παθήσεις συνδέονται επίσης με άλλα προβλήματα υγείας όπως ο καρκίνος του μαστού, δείχνοντας πόσο αλληλένδετοι μπορεί να είναι αυτοί οι κίνδυνοι.

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την ευαισθησία σε αυτές τις διαταραχές, αλλά η υπάρχουσα έρευνα έχει επικεντρωθεί κυρίως σε κοινές παραλλαγές και αγνοεί σπάνιες ή ειδικές για τον πληθυσμό παραλλαγές. Η νέα μελέτη δείχνει τη σημασία της ανάλυσης γενετικών δεδομένων από απομονωμένους πληθυσμούς όπως η Φινλανδία και η Εσθονία, όπου μπορεί να εμφανιστούν μοναδικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον πληθυσμόChek2ΚαιMyh11έχουν εντοπιστεί – παραλλαγές που είναι πολύ πιο σπάνιες σε άλλους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς. Επιπλέον, οι γενετικές συσχετίσεις μεταξύ διαφόρων διαταραχών της αναπαραγωγικής υγείας δεν είναι καλά κατανοητές.

Η κατανόηση αυτών των γενετικών προδιαθέσεων μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση του κινδύνου, στην έγκαιρη διάγνωση και στις εξατομικευμένες στρατηγικές θεραπείας.

Δεδομένης της πολυπλοκότητας αυτών των καταστάσεων, η περαιτέρω διερεύνηση είναι απαραίτητη για τη βελτίωση των μοντέλων πρόβλεψης γενετικού κινδύνου και τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων. Η ικανότητα πρόβλεψης των κινδύνων για την αναπαραγωγική υγεία μέσω της γενετικής θα μπορούσε να φέρει επανάσταση στον τρόπο με τον οποίο οι γυναίκες διαχειρίζονται την υγεία τους παγκοσμίως.

Σχετικά με τη μελέτη

Τα γενετικά δεδομένα αναλύθηκαν από μεγάλες ομάδες βιοτραπεζών, συμπεριλαμβανομένης της Εσθονικής Βιοτράπεζας (ESTBB) και της Finngen, η οποία περιελάμβανε σχεδόν 300.000 γυναίκες. Οι κωδικοί διάγνωσης από τη Διεθνή Ταξινόμηση Νοσημάτων, Δέκατη Αναθεώρηση (ICD-10) χρησιμοποιήθηκαν για τον καθορισμό περιπτώσεων και ελέγχων για 42 φαινοτύπους αναπαραγωγικής υγείας. Ο προσδιορισμός γονότυπου πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας συστοιχίες υψηλής πυκνότητας σε όλο το γονιδίωμα, ακολουθούμενο από καταλογισμό με πίνακες αναφοράς για την αύξηση της κάλυψης της παραλλαγής.

Το GWAS διεξήχθη χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση μετα-ανάλυσης σταθερών επιδράσεων με σταθμισμένη αντίστροφη διακύμανση. Τα μέτρα ποιοτικού ελέγχου περιελάμβαναν φιλτράρισμα για τα ποσοστά κλήσεων, ισορροπία Hardy-Winberg και βαθμολογίες ποιότητας καταλογισμού.

Οι ερευνητές εντόπισαν 83 γενετικούς τόπους που δεν είχαν ποτέ συνδεθεί με την γυναικεία αναπαραγωγική υγεία, διευρύνοντας την κατανόηση αυτών των διαταραχών.

Ταυτοποιήθηκαν οι μολύβδινοι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) και οι γονιδιωματικοί τόποι κινδύνου σχολιάστηκαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα λειτουργικής χαρτογράφησης και σχολιασμού FUMA (FUMA).

Οι γενετικές συσχετίσεις εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας παλινδρόμηση αξιολόγησης ανισορροπίας σύνδεσης (LDSC) και η πολυγονικότητα και η ανίχνευση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας λογισμικό Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Για την αξιολόγηση της πλειοτροπίας, οι τόποι που σχετίζονται με πολλαπλές αναπαραγωγικές ασθένειες χαρτογραφήθηκαν και τα υποψήφια γονίδια τέθηκαν σε προτεραιότητα χρησιμοποιώντας το Open Targets Genetics Portal. Επιπλέον, μια βαθμολογία πολυγονιδιακού κινδύνου (PRS) για την ICP αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε τόσο στην εσθονική βιοτράπεζα όσο και σε μια ανεξάρτητη νορβηγική κοόρτη (μελέτη Hunt), επιβεβαιώνοντας την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.

Οι συσχετίσεις μεταξύ PRS και άλλων φαινοτύπων εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας μελέτες συσχέτισης σε όλο το φαινόμενο (PHEA). Όλες οι αναλύσεις προσαρμόστηκαν για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού και τους πιθανούς παράγοντες σύγχυσης.

Αποτελέσματα μελέτης

Συνολικά 195 σημαντικοί τόποι σε όλο το γονιδίωμα εντοπίστηκαν στους 42 φαινότυπους της αναπαραγωγικής υγείας. Ανιχνεύθηκαν αρκετές παραλλαγές που δεν είχαν ταυτοποιηθεί προηγουμένως και εμπλουτίστηκαν με πληθυσμό, υπογραμμίζοντας τη σημασία της μελέτης διαφορετικών γενετικών υποβάθρων.

Μεταξύ των εντοπισμένων τόπων, γονίδια που εμπλέκονται στην ορμονική ρύθμιση (θυλακιοτρόπος ορμόνη-βήτα (FSHB), ρύθμιση ανάπτυξης από οιστρογόνα στον καρκίνο του μαστού 1 (Greb1), ανάπτυξη του γεννητικού συστήματος (μέλος της οικογένειας Wnt 4 (Wnt4), γονίδιο ζευγαρωμένου κουτιού 8 (PAX8), οικογένεια WNT όγκου 1 (Wntculogenx1), και folli (οικογένεια Wntculogennt) (Wnt1) και Θυλακιογένεση (Pax8), όγκος Wilms 1 (Wt1) και θυλακιογένεση (Pax8), έχουν καταγραφεί ως σημαντικοί παράγοντες που συνεισφέρουν στη γυναικεία αναπαραγωγική υγεία.

Πολλοί από τους εντοπισμένους γενετικούς κινδύνους σχετίζονται με τη σηματοδότηση ορμονών και την ανάπτυξη των αναπαραγωγικών οργάνων, εξηγώντας γιατί τόσες πολλές καταστάσεις επηρεάζουν τη γονιμότητα και την εγκυμοσύνη.

Η ανάλυση γενετικής συσχέτισης αποκάλυψε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ διαφόρων αναπαραγωγικών διαταραχών. Σημειωτέον, έχουν παρατηρηθεί ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ των ινομυωμάτων της μήτρας και της υπερβολικής εμμήνου ρύσεως και μεταξύ της δυσπλασίας του τραχήλου της μήτρας και της τραχηλίτιδας. Είναι ενδιαφέρον ότι η μελέτη ανέφερε επίσης μια αρνητική γενετική συσχέτιση μεταξύ ΣΠΩ και πρόωρου τοκετού, έρχεται σε αντίθεση με επιδημιολογικές μελέτες και υπογραμμίζοντας την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα.

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα επικαλυπτόμενα γενετικά μονοπάτια συμβάλλουν σε αυτές τις καταστάσεις. Η ανάλυση πολυγονικότητας αποκάλυψε ότι οι διαταραχές της αναπαραγωγικής υγείας έχουν υψηλό βαθμό γενετικής πολυπλοκότητας, με πολλές παραλλαγές μικρών επιπτώσεων που συμβάλλουν στην ευαισθησία στη νόσο. Οι εκτιμήσεις της κληρονομικότητας διέφεραν ευρέως, από 1% έως 21%, με υψηλότερες εκτιμήσεις για μεταβολικές ασθένειες όπως η ICP (12–30%) και το PCOS (10–21%).

Το PRS για την ICP έδειξε σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο ασθένειας. Οι γυναίκες στην υψηλότερη δεκαημέρια του PRS είχαν επιπολασμό ICP 6,1% σε σύγκριση με 0,9% στο χαμηλότερο δεκαημέριο. Ο λόγος πιθανοτήτων για ICP στο υψηλότερο δεκαδικό PRS σε σύγκριση με το χαμηλότερο ήταν 6,7 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10-3).

Το μοντέλο με PRS βελτίωσε την πρόβλεψη κινδύνου και πέτυχε μια περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) 0,66. Είναι σημαντικό ότι η επικύρωση στη μελέτη κυνηγιού αύξησε τη συσχέτιση με μια αναλογία πιθανοτήτων 1,7 (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10-4) ανά τυπική απόκλιση και μια AUC 0,71, υπογραμμίζοντας το πιθανό κλινικό όφελος.

Εκτός από την ICP, οι PHEA αναγνώρισαν τη χολολιθίαση ως φαινότυπο που σχετίζεται σημαντικά με το ICP-PRS, υποστηρίζοντας μια κοινή γενετική βάση μεταξύ αυτών των καταστάσεων. Επιπρόσθετα, εντοπίστηκαν πλειοτροπικοί τόποι, με ορισμένα γονίδια να παρουσιάζουν συσχετίσεις σε πολλούς φαινοτύπους, ενισχύοντας τη γενετική διασύνδεση των αναπαραγωγικών διαταραχών. Για παράδειγμα, το Wnt4 συσχετίστηκε με ινομυώματα της μήτρας, ενδομητρίωση, πρόπτωση πυελικών οργάνων, δυσπλασία αυχένα και στειρότητα, που εμφανίστηκαν σε γενετικούς δεσμούς.

Αυτά τα αποτελέσματα έχουν εκτεταμένες επιπτώσεις. Η κατανόηση της γενετικής προδιάθεσης μπορεί να βοηθήσει τα άτομα να λάβουν ενημερωμένες αποφάσεις για την αναπαραγωγική υγεία, να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς στην έγκαιρη διάγνωση και να καθοδηγήσει την πολιτική δημόσιας υγείας για την καλύτερη αντιμετώπιση των αναπαραγωγικών διαταραχών σε παγκόσμια κλίμακα. Η εξατομικευμένη εκτίμηση κινδύνου θα μπορούσε να μεταμορφώσει την υγειονομική περίθαλψη των γυναικών μεταβαίνοντας από τις αντιδραστικές σε προληπτικές παρεμβάσεις. Επιπλέον, η μελέτη υπογραμμίζει πιθανές εξελικτικές ανταλλαγές όσον αφορά την εμμονή γενετικών παραγόντων κινδύνου, όπως ο ρόλος των παραλλαγών που σχετίζονται με το PCOS στην αναπαραγωγική γήρανση και την εξισορρόπηση της επιλογής.

συμπεράσματα

Συνοπτικά, τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την πολυγονιδιακή φύση αυτών των καταστάσεων και υπογραμμίζουν συλλογικά τους γενετικούς παράγοντες που κρύβονται πίσω από πολλαπλές αναπαραγωγικές διαταραχές. Η ανάπτυξη του PRS για την ICP καταδεικνύει τη δυνατότητα πρόβλεψης γενετικού κινδύνου στην κλινική πράξη, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στην εξατομικευμένη παρακολούθηση και στις πρώιμες παρεμβάσεις.

Ο εντοπισμός των πλειοτροπικών τόπων υποδηλώνει ότι οι κοινές γενετικές οδοί συμβάλλουν σε ποικίλες αναπαραγωγικές ασθένειες και ανοίγουν το δρόμο για στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές. Ωστόσο, η μελέτη αναγνωρίζει περιορισμούς όπως η εξάρτηση από τους κώδικες ICD-10 και η ανάγκη για περαιτέρω αναπαραγωγή σε μη ευρωπαϊκούς πληθυσμούς.

Η ενσωμάτωση γενετικών δεδομένων με κλινικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες είναι απαραίτητη για τη μετάφραση αυτών των ευρημάτων σε βελτιωμένες στρατηγικές υγείας για τις γυναίκες παγκοσμίως. Αξιοποιώντας τις γενετικές γνώσεις, τα συστήματα υγείας μπορούν να κατανείμουν καλύτερα τους πόρους, να σχεδιάσουν προληπτικές παρεμβάσεις και τελικά να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής για εκατομμύρια γυναίκες σε όλο τον κόσμο.

Πηγές: