Los investigadores descubren 195 factores de riesgo genéticos que impulsan las enfermedades reproductivas de las mujeres

Los investigadores descubren 195 factores de riesgo genéticos que impulsan las enfermedades reproductivas de las mujeres

Este innovador estudio muestra cómo su ADN puede moldear el futuro de la salud reproductiva y lo que esto significa para millones de mujeres en todo el mundo, desde el descubrimiento de riesgos genéticos ocultos hasta el desarrollo de herramientas predictivas.

En un estudio publicado recientemente en la revistamedicina naturalInvestigadores de Estonia y Noruega identificaron factores de riesgo genético asociados con afecciones de salud reproductiva femenina mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y evaluaron su importancia clínica.

fondo

Una de cada diez mujeres en todo el mundo sufre un trastorno de salud reproductiva, pero muchas de estas afecciones siguen siendo poco conocidas. ¿Qué pasaría si la clave para desbloquear mejores tratamientos estuviera en nuestros genes? Los trastornos de la salud reproductiva femenina afectan a millones de personas y afectan la fertilidad, los resultados del embarazo y el bienestar general.

Enfermedades como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la endometriosis y la colestasis intrahepática del embarazo (PIC) están asociadas con factores genéticos y ambientales. A pesar de los avances, muchos factores de riesgo genéticos subyacentes siguen sin identificarse.

Algunas variantes genéticas relacionadas con condiciones reproductivas también están relacionadas con otros problemas de salud como el cáncer de mama, lo que muestra cuán interconectados pueden estar estos riesgos.

Los estudios han demostrado que las variaciones genéticas influyen en la susceptibilidad a estos trastornos, pero las investigaciones existentes se han centrado principalmente en variantes comunes e ignoraron variantes raras o específicas de la población. El nuevo estudio muestra la importancia de analizar datos genéticos de poblaciones aisladas como Finlandia y Estonia, donde pueden aparecer variantes únicas relacionadas con la población.Chek2Ymih11Se han identificado variantes que son mucho más raras en otras poblaciones europeas. Además, no se comprenden bien las correlaciones genéticas entre diversos trastornos de la salud reproductiva.

Comprender estas predisposiciones genéticas puede ayudar a la evaluación de riesgos, el diagnóstico temprano y las estrategias de tratamiento personalizadas.

Dada la complejidad de estas afecciones, es esencial realizar más investigaciones para perfeccionar los modelos de predicción de riesgos genéticos e identificar nuevos objetivos terapéuticos. La capacidad de predecir los riesgos para la salud reproductiva a través de la genética podría revolucionar la forma en que las mujeres gestionan su salud en todo el mundo.

Sobre el estudio

Se analizaron datos genéticos de grandes cohortes de biobancos, incluidos el Biobanco de Estonia (ESTBB) y Finngen, que incluían a casi 300.000 mujeres. Se utilizaron códigos de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (CIE-10) para definir casos y controles para 42 fenotipos de salud reproductiva. La genotipificación se realizó utilizando matrices de alta densidad para todo el genoma, seguida de la imputación con paneles de referencia para aumentar la cobertura de variantes.

El GWAS se realizó mediante un enfoque de metanálisis de efectos fijos ponderado por varianza inversa. Las medidas de control de calidad incluyeron filtrado por tarifas de llamadas, equilibrio de Hardy-Winberg y puntuaciones de calidad de imputación.

Los investigadores identificaron 83 loci genéticos que nunca se habían relacionado con la salud reproductiva femenina, ampliando la comprensión de estos trastornos.

Se identificaron los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) principales y se anotaron los loci de riesgo genómico utilizando la plataforma de anotación y mapeo funcional FUMA (FUMA).

Las correlaciones genéticas se estimaron mediante regresión de evaluación del desequilibrio de ligamiento (LDSC), y la poligenicidad y la detección se evaluaron utilizando el software Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Para evaluar la pleiotropía, se mapearon loci asociados con múltiples enfermedades reproductivas y se priorizaron genes candidatos utilizando el Portal de Genética Open Targets. Además, se desarrolló y validó una puntuación de riesgo poligénico (PRS) para la PIC tanto en el biobanco de Estonia como en una cohorte noruega independiente (estudio Hunt), lo que confirma la solidez de los resultados.

Las asociaciones entre PRS y otros fenotipos se examinaron mediante estudios de asociación de todo el fenómeno (PHEA). Todos los análisis se ajustaron según la estratificación de la población y los posibles factores de confusión.

Resultados del estudio

Se identificaron un total de 195 loci significativos en todo el genoma en los 42 fenotipos de salud reproductiva. Se detectaron varias variantes enriquecidas en la población y no identificadas previamente, lo que destaca la importancia de estudiar diversos orígenes genéticos.

Entre los loci identificados, se encuentran genes involucrados en la regulación hormonal (hormona estimulante del folículo beta (FSHB), regulación del crecimiento por estrógeno en el cáncer de mama 1 (Greb1), desarrollo del tracto genital (miembro de la familia Wnt 4 (Wnt4), gen de caja emparejada 8 (PAX8), tumor 1 de la familia WNT (Wnt1) y foliculogénesis (Pax8), tumor 1 de la familia Wnt (Wnt1) y foliculogénesis (Pax8), Wilms. El tumor 1 (Wt1) y la foliculogénesis (Pax8) se registran como contribuyentes importantes a la salud reproductiva femenina. Además, se han identificado nuevos loci de quistes ováricos como PDE4D, ID4 y NR0B1, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre la foliculogénesis y los posibles objetivos farmacológicos.

Muchos de los riesgos genéticos identificados están relacionados con la señalización hormonal y el desarrollo de los órganos reproductivos, lo que explica por qué tantas afecciones afectan la fertilidad y el embarazo.

El análisis de correlación genética reveló asociaciones significativas entre diversos trastornos reproductivos. En particular, se han observado fuertes correlaciones entre los fibromas uterinos y la menstruación excesiva y entre la displasia cervical y la cervicitis. Curiosamente, el estudio también informó una correlación genética negativa entre el síndrome de ovario poliquístico y el parto prematuro, lo que contradice los estudios epidemiológicos y destaca la necesidad de realizar más investigaciones.

Estos resultados sugieren que las vías genéticas superpuestas contribuyen a estas condiciones. El análisis de poligenicidad reveló que los trastornos de la salud reproductiva tienen un alto grado de complejidad genética, con muchas variantes de efectos pequeños que contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad. Las estimaciones de heredabilidad variaron ampliamente, del 1% al 21%, con estimaciones más altas para enfermedades metabólicas como la PIC (12-30%) y el SOP (10-21%).

La PRS para la PIC mostró una asociación significativa con el riesgo de enfermedad. Las mujeres en el decil más alto de la ERP tuvieron una prevalencia de PIC del 6,1% en comparación con el 0,9% en el decil más bajo. El odds ratio para la PIC en el decil más alto de PRS en comparación con el más bajo fue de 6,7 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

El modelo con PRS mejoró la predicción del riesgo y logró un área bajo la curva (AUC) de 0,66. Es importante destacar que la validación en el estudio de caza aumentó la asociación con un odds ratio de 1,7 (IC del 95 %: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) por desviación estándar y un AUC de 0,71, lo que destaca el beneficio clínico potencial.

Aparte de la ICP, las PHEA identificaron la colelitiasis como un fenotipo significativamente asociado con la ICP-PRS, lo que respalda una base genética común entre estas afecciones. Además, se identificaron loci pleiotrópicos, y algunos genes muestran asociaciones entre múltiples fenotipos, lo que refuerza la interconectividad genética de los trastornos reproductivos. Por ejemplo, Wnt4 se asoció con fibromas uterinos, endometriosis, prolapso de órganos pélvicos, displasia del cuello e infertilidad, que aparecieron a través de vínculos genéticos.

Estos resultados tienen implicaciones de largo alcance. Comprender la predisposición genética puede ayudar a las personas a tomar decisiones informadas sobre salud reproductiva, ayudar a los médicos en el diagnóstico temprano y orientar las políticas de salud pública para abordar mejor los trastornos reproductivos a escala global. La evaluación de riesgos personalizada podría transformar la atención sanitaria de las mujeres al pasar de intervenciones reactivas a intervenciones proactivas. Además, el estudio destaca posibles compensaciones evolutivas en la persistencia de factores de riesgo genéticos, como el papel de las variantes asociadas al síndrome de ovario poliquístico en el envejecimiento reproductivo y el equilibrio de la selección.

Conclusiones

En resumen, los resultados subrayan la naturaleza poligénica de estas afecciones y resaltan colectivamente los factores genéticos que subyacen a múltiples trastornos reproductivos. El desarrollo de PRS para ICP demuestra el potencial de predicción del riesgo genético en la práctica clínica, lo que podría informar el seguimiento personalizado y las intervenciones tempranas.

La identificación de loci pleiotrópicos sugiere que vías genéticas comunes contribuyen a diversas enfermedades reproductivas y allanan el camino para estrategias terapéuticas específicas. Sin embargo, el estudio reconoce limitaciones como la dependencia de los códigos ICD-10 y la necesidad de una mayor replicación en poblaciones no europeas.

La integración de datos genéticos con factores clínicos y ambientales es esencial para traducir estos hallazgos en mejores estrategias de salud para las mujeres en todo el mundo. Al aprovechar los conocimientos genéticos, los sistemas de salud pueden asignar mejor los recursos, diseñar intervenciones preventivas y, en última instancia, mejorar la calidad de vida de millones de mujeres en todo el mundo.

Fuentes: