Teadlased avastavad 195 geneetilist riskitegurit, mis põhjustavad naiste reproduktiivhaigusi

Teadlased avastavad 195 geneetilist riskitegurit, mis põhjustavad naiste reproduktiivhaigusi

See murranguline uuring näitab, kuidas teie DNA võib kujundada reproduktiivtervise tulevikku – ja mida see tähendab miljonite naiste jaoks kogu maailmas, alates varjatud geneetiliste riskide avastamisest kuni ennustamisvahendite väljatöötamiseni.

Hiljuti ajakirjas avaldatud uuringusLooduslik ravimEesti ja Norra teadlased tuvastasid genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute (GWAS) abil naiste reproduktiivtervise seisunditega seotud geneetilised riskifaktorid ja hindasid nende kliinilist tähtsust.

taustal

Iga kümnes naine maailmas kannatab reproduktiivtervise häire all, kuid paljud neist seisunditest on endiselt halvasti mõistetavad. Mis siis, kui parema ravi avamise võti peitub meie geenides? Naiste reproduktiivtervise häired mõjutavad miljoneid, mõjutades viljakust, raseduse tulemusi ja üldist heaolu.

Sellised haigused nagu polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS), endometrioos ja intrahepaatiline raseduse kolestaas (ICP) on seotud geneetiliste ja keskkonnateguritega. Vaatamata edusammudele jäävad paljud aluseks olevad geneetilised riskitegurid tuvastamata.

Mõned reproduktiivtingimustega seotud geneetilised variandid on seotud ka muude terviseprobleemidega, nagu rinnavähk, mis näitab, kui omavahel seotud need riskid võivad olla.

Uuringud on näidanud, et geneetilised variatsioonid mõjutavad vastuvõtlikkust nendele häiretele, kuid olemasolevad uuringud on keskendunud peamiselt tavalistele variantidele ja eiranud haruldasi või populatsioonispetsiifilisi variante. Uus uuring näitab, kui oluline on analüüsida geneetilisi andmeid isoleeritud populatsioonidest, nagu Soome ja Eesti, kus võivad ilmneda ainulaadsed populatsiooniga seotud variandidTšekk 2JaMyh11on tuvastatud – variandid, mis on teistes Euroopa populatsioonides palju haruldasemad. Lisaks ei mõisteta hästi geneetilisi korrelatsioone erinevate reproduktiivtervise häirete vahel.

Nende geneetiliste eelsoodumuste mõistmine võib aidata riskide hindamisel, varajasel diagnoosimisel ja isikupärastatud ravistrateegiatel.

Arvestades nende tingimuste keerukust, on edasine uurimine hädavajalik geneetilise riski prognoosimise mudelite täpsustamiseks ja uute terapeutiliste sihtmärkide tuvastamiseks. Võimalus ennustada geneetika kaudu reproduktiivtervise riske võib muuta naiste tervise juhtimise kogu maailmas.

Uuringu kohta

Geneetilisi andmeid analüüsiti suurtest biopankade kohortidest, sealhulgas Eesti Biopangast (ESTBB) ja Finngenist, kuhu kuulus ligi 300 000 naist. 42 reproduktiivtervise fenotüübi juhtumite ja kontrollide määratlemiseks kasutati rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni kümnenda redaktsiooni (ICD-10) diagnoosikoode. Genotüpiseerimine viidi läbi suure tihedusega genoomi hõlmavate massiivide abil, millele järgnes imputeerimine võrdluspaneelidega, et suurendada variantide katvust.

GWAS viidi läbi, kasutades pöördvariantsiga kaalutud fikseeritud efektidega metaanalüüsi lähenemisviisi. Kvaliteedikontrolli meetmed hõlmasid kõnetariifide, Hardy-Winbergi tasakaalu ja imputatsiooni kvaliteediskooride filtreerimist.

Teadlased tuvastasid 83 geneetilist lookust, mida polnud kunagi naiste reproduktiivtervisega seostatud, laiendades nende häirete mõistmist.

Tuvastati juhtivad ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP) ja genoomse riski lookused märgiti FUMA funktsionaalse kaardistamise ja annotatsiooni (FUMA) platvormi abil.

Geneetilised korrelatsioonid hinnati seose tasakaalustamatuse hindamise (LDSC) regressiooni (LDSC) abil ning polügeensust ja tuvastamist hinnati Mixeri tarkvara (Polygenicity and Discovery Analysis Tool) abil.

Pleiotroopia hindamiseks kaardistati mitme reproduktiivhaigusega seotud lookused ja kandidaatgeenid seati prioriteediks Open Targets Genetics Portal'i abil. Lisaks töötati välja ICP polügeense riski skoor (PRS), mis kinnitati nii Eesti biopangas kui ka sõltumatus Norra kohordis (Hunti uuring), mis kinnitab tulemuste tugevust.

PRS-i ja teiste fenotüüpide vahelisi seoseid uuriti nähtuste hõlmavate assotsiatsiooniuuringute (PHEA) abil. Kõiki analüüse kohandati elanikkonna kihistumise ja võimalike segajate jaoks.

Uuringu tulemused

Kokku tuvastati 42 reproduktiivtervise fenotüübis 195 genoomi hõlmavat olulist lookust. Tuvastati mitu varem tuvastamata ja populatsiooniga rikastatud varianti, mis rõhutasid mitmekesise geneetilise tausta uurimise tähtsust.

Tuvastatud lookuste hulgas on geenid, mis osalevad hormonaalses regulatsioonis (folliikuleid stimuleeriv hormoon-beeta (FSHB), kasvuregulatsioon östrogeeni poolt rinnavähi 1 (Greb1) korral, suguelundite areng (Wnt perekonnaliige 4 (Wnt4), paariskarpgeen 8 (PAX8), WNT perekonna kasvaja 1 (Wnt1) ja tuumori perekond (Pax81isnt), ja Wnt. Follikulogenees (Pax8), Wilmsi kasvaja 1 (Wt1) ja follikulogees (Pax8) on registreeritud naiste reproduktiivtervise oluliste teguritena. Lisaks on tuvastatud uudsed munasarjatsüstide lookused, nagu PDE4D, ID4 ja NR0B1, mis annavad uusi teadmisi follikulogeneesist ja potentsiaalsetest ravimite sihtmärkidest.

Paljud tuvastatud geneetilised riskid on seotud hormoonide signaalimise ja reproduktiivorganite arenguga, selgitades, miks nii paljud seisundid mõjutavad viljakust ja rasedust.

Geneetiline korrelatsioonianalüüs näitas olulisi seoseid erinevate reproduktiivhäirete vahel. Eelkõige on täheldatud tugevat korrelatsiooni emaka fibroidide ja ülemäärase menstruatsiooni ning emakakaela düsplaasia ja emakakaelapõletiku vahel. Huvitaval kombel teatas uuring ka negatiivsest geneetilisest korrelatsioonist PCOS-i ja enneaegse sünnituse vahel, mis on vastuolus epidemioloogiliste uuringutega ja rõhutab edasise uurimise vajadust.

Need tulemused viitavad sellele, et kattuvad geneetilised rajad soodustavad neid tingimusi. Polügeensuse analüüs näitas, et reproduktiivtervise häired on suure geneetilise keerukusega, kusjuures paljud väikese mõjuga variandid aitavad kaasa haiguste vastuvõtlikkusele. Pärilikkuse hinnangud varieerusid suuresti, 1% kuni 21%, kõrgemad hinnangud ainevahetushaigustele, nagu ICP (12–30%) ja PCOS (10–21%).

ICP PRS näitas olulist seost haigusriskiga. Naistel PRS-i kõrgeimas detsiilis oli ICP levimus 6,1%, võrreldes 0,9%ga madalaimas detsiilis. ICP tõenäosussuhe kõrgeimas PRS-detsiilis võrreldes madalaimaga oli 6,7 (95% usaldusvahemik [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

PRS-iga mudel parandas riskiprognoosi ja saavutas kõveraaluse pindala (AUC) 0,66. Oluline on see, et jahiuuringu valideerimine suurendas seost tõenäosuse suhtega 1,7 (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) standardhälbe kohta ja AUC väärtusega 0,71, tuues esile võimaliku kliinilise kasu.

Lisaks ICP-le tuvastasid PHEA-d sapikivitõve fenotüübina, mis on oluliselt seotud ICP-PRS-iga, toetades nende seisundite ühist geneetilist alust. Lisaks tuvastati pleiotroopsed lookused, kus mõned geenid näitavad seoseid mitme fenotüübi vahel, tugevdades reproduktiivhäirete geneetilist seost. Näiteks Wnt4 seostati emaka fibroidide, endometrioosi, vaagnaelundite prolapsi, kaela düsplaasia ja viljatusega, mis ilmnesid geneetiliste seoste kaudu.

Nendel tulemustel on kaugeleulatuvad tagajärjed. Geneetilise eelsoodumuse mõistmine võib aidata inimestel teha teadlikke otsuseid reproduktiivtervise kohta, aidata arstidel varakult diagnoosida ja suunata rahvatervise poliitikat, et paremini tegeleda reproduktiivhäiretega ülemaailmsel tasandil. Isikupärastatud riskihindamine võib muuta naiste tervishoidu, suundudes reageerivalt sekkumiselt ennetavale. Lisaks tuuakse uuringus esile võimalikud evolutsioonilised kompromissid geneetiliste riskitegurite püsimisel, nagu PCOS-iga seotud variantide roll reproduktiivses vananemises ja valiku tasakaalustamises.

Järeldused

Kokkuvõttes rõhutavad tulemused nende seisundite polügeensust ja toovad ühiselt esile mitmete reproduktiivhäirete aluseks olevad geneetilised tegurid. PRS-i väljatöötamine ICP jaoks näitab geneetilise riski prognoosimise potentsiaali kliinilises praktikas, mis võib anda teavet isikupärastatud jälgimise ja varajase sekkumise kohta.

Pleiotroopsete lookuste tuvastamine viitab sellele, et ühised geneetilised rajad aitavad kaasa erinevatele reproduktiivhaigustele ja sillutavad teed suunatud ravistrateegiatele. Sellegipoolest tunnistab uuring piiranguid, nagu sõltuvus ICD-10 koodidest ja vajadus täiendavaks replikatsiooniks väljaspool Euroopat asuvates populatsioonides.

Geneetiliste andmete integreerimine kliiniliste ja keskkonnateguritega on oluline nende leidude muutmiseks naiste paremateks tervisestrateegiateks kogu maailmas. Geneetilise teadmise võimendamisega saavad tervishoiusüsteemid paremini eraldada ressursse, kavandada ennetavaid sekkumisi ja lõpuks parandada miljonite naiste elukvaliteeti kogu maailmas.

Allikad: