Tutkijat löytävät 195 geneettistä riskitekijää, jotka vaikuttavat naisten lisääntymissairauksiin

Tutkijat löytävät 195 geneettistä riskitekijää, jotka vaikuttavat naisten lisääntymissairauksiin

Tämä uraauurtava tutkimus osoittaa, kuinka DNA:si voi muokata lisääntymisterveyden tulevaisuutta – ja mitä tämä tarkoittaa miljoonille naisille ympäri maailmaa piilevien geneettisten riskien paljastamisesta ennakoivien työkalujen kehittämiseen.

Äskettäin lehdessä julkaistussa tutkimuksessaLuonnonlääketiedeVirolaiset ja norjalaiset tutkijat tunnistivat naisten lisääntymisterveysongelmiin liittyviä geneettisiä riskitekijöitä genominlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla (GWAS) ja arvioivat niiden kliinistä merkitystä.

tausta

Joka kymmenes nainen maailmanlaajuisesti kärsii lisääntymisterveyden häiriöstä, mutta monet näistä sairauksista ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Entä jos avain paremman hoidon avaamiseen on geeneissämme? Naisten lisääntymisterveyshäiriöt vaikuttavat miljooniin ihmisiin, jotka vaikuttavat hedelmällisyyteen, raskauden tuloksiin ja yleiseen hyvinvointiin.

Sairaudet, kuten polykystinen munasarjojen oireyhtymä (PCOS), endometrioosi ja raskauden intrahepaattinen kolestaasi (ICP), liittyvät geneettisiin ja ympäristötekijöihin. Edistymisestä huolimatta monet taustalla olevat geneettiset riskitekijät jäävät tunnistamatta.

Jotkut lisääntymisongelmiin liittyvät geneettiset variantit liittyvät myös muihin terveysongelmiin, kuten rintasyöpään, mikä osoittaa, kuinka nämä riskit voivat olla yhteydessä toisiinsa.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettiset vaihtelut vaikuttavat herkkyyteen näille häiriöille, mutta olemassa oleva tutkimus on keskittynyt ensisijaisesti yleisiin muunnelmiin ja jättänyt huomiotta harvinaiset tai populaatiospesifiset variantit. Uusi tutkimus osoittaa, kuinka tärkeää on analysoida geneettisiä tietoja eristetyistä populaatioista, kuten Suomesta ja Virosta, joissa voi esiintyä ainutlaatuisia populaatioon liittyviä muunnelmia.Chek2JaMyh11on tunnistettu – muunnelmia, jotka ovat paljon harvinaisempia muissa Euroopan populaatioissa. Lisäksi geneettisiä korrelaatioita eri lisääntymisterveyshäiriöiden välillä ei ymmärretä hyvin.

Näiden geneettisten taipumusten ymmärtäminen voi auttaa riskinarvioinnissa, varhaisessa diagnoosissa ja henkilökohtaisissa hoitostrategioissa.

Näiden tilojen monimutkaisuuden vuoksi lisätutkimukset ovat välttämättömiä geneettisten riskien ennustemallien jalostamiseksi ja uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi. Kyky ennustaa lisääntymisterveysriskejä genetiikan avulla voi mullistaa tavan, jolla naiset hoitavat terveytensä maailmanlaajuisesti.

Tietoja tutkimuksesta

Geneettistä dataa analysoitiin suurista biopankkikohorteista, muun muassa Viron Biopankista (ESTBB) ja Finngenistä, joihin kuului lähes 300 000 naista. Kansainvälisen tautien luokituksen kymmenennen tarkistuksen (ICD-10) diagnoosikoodeja käytettiin määrittämään tapaukset ja kontrollit 42 lisääntymisterveyden fenotyypin osalta. Genotyypitys suoritettiin käyttämällä suuritiheyksisiä genomin laajuisia ryhmiä, mitä seurasi imputointi vertailupaneeleilla variantin kattavuuden lisäämiseksi.

GWAS suoritettiin käyttämällä käänteisvarianssipainotettua kiinteiden vaikutusten meta-analyysimenetelmää. Laadunvalvontatoimenpiteisiin sisältyi puhelujen hintojen suodatus, Hardy-Winberg-tasapaino ja imputoinnin laatupisteet.

Tutkijat tunnistivat 83 geneettistä lokusta, joita ei ollut koskaan liitetty naisten lisääntymisterveyteen, mikä laajentaa ymmärrystä näistä häiriöistä.

Johtavat yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) tunnistettiin ja genomisen riskilokukset merkittiin FUMA-funktionaalista kartoitus- ja annotaatioalustaa (FUMA) käyttämällä.

Geneettiset korrelaatiot arvioitiin linkage disequilibrium assessment (LDSC) -regressiolla (LDSC) ja polygeenisyys ja havaitseminen arvioitiin Mixer-ohjelmistolla (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Pleiotropian arvioimiseksi kartoitettiin lokuksia, jotka liittyvät useisiin lisääntymissairauksiin, ja ehdokasgeenit priorisoitiin käyttämällä Open Targets Genetics Portalia. Lisäksi ICP:n polygeeninen riskipiste (PRS) kehitettiin ja validoitiin sekä Viron biopankissa että riippumattomassa norjalaisessa kohortissa (Hunt-tutkimus), mikä vahvisti tulosten luotettavuuden.

PRS:n ja muiden fenotyyppien välisiä assosiaatioita tutkittiin ilmiönlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla (PHEA). Kaikki analyysit mukautettiin väestön kerrostumiseen ja mahdollisiin hämmennyksiin.

Tutkimustulokset

Yhteensä 195 genominlaajuista merkittävää lokusta tunnistettiin 42 lisääntymisterveyden fenotyypissä. Useita aiemmin tunnistamattomia ja populaatiolla rikastettuja variantteja havaittiin, mikä korosti erilaisten geneettisten taustojen tutkimisen tärkeyttä.

Tunnistettujen lokusten joukossa hormonaaliseen säätelyyn osallistuvat geenit (follikkelia stimuloiva hormoni-beeta (FSHB), estrogeenin kasvun säätely rintasyövässä 1 (Greb1), sukuelinten kehitys (Wnt-perheen jäsen 4 (Wnt4), parillinen laatikkogeeni 8 (PAX8), WNT-perheen kasvain 1 (Wnt1) ja tuumoriperhe (Pax1isnt8), Wnt-perheen kasvain Follikulogeneesi (Pax8), Wilms-kasvain 1 (Wt1) ja follikulogeneesi (Pax8) on kirjattu tärkeiksi naisten lisääntymisterveyden edistäjiksi. Lisäksi on tunnistettu uusia munasarjojen kystalokuksia, kuten PDE4D, ID4 ja NR0B1, jotka tarjoavat uusia näkemyksiä follikulogeneesistä ja mahdollisista lääkekohteista.

Monet tunnistetuista geneettisistä riskeistä liittyvät hormonien signalointiin ja sukuelinten kehitykseen, mikä selittää, miksi niin monet sairaudet vaikuttavat hedelmällisyyteen ja raskauteen.

Geneettinen korrelaatioanalyysi paljasti merkittäviä yhteyksiä eri lisääntymishäiriöiden välillä. Erityisesti kohdun fibroidien ja liiallisten kuukautisten sekä kohdunkaulan dysplasian ja kohdunkaulan tulehduksen välillä on havaittu vahva korrelaatio. Mielenkiintoista on, että tutkimuksessa raportoitiin myös negatiivinen geneettinen korrelaatio PCOS:n ja ennenaikaisen synnytyksen välillä, mikä on ristiriidassa epidemiologisten tutkimusten kanssa ja korosti lisätutkimusten tarvetta.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että päällekkäiset geneettiset reitit vaikuttavat näihin tiloihin. Polygeenisuusanalyysi paljasti, että lisääntymisterveyden häiriöt ovat geneettisesti monimutkaisempia, ja monet pienet vaikutukselliset muunnelmat edistävät taudille alttiutta. Arviot perinnöllisyydestä vaihtelivat suuresti, 1 prosentista 21 prosenttiin, ja korkeammat arviot aineenvaihduntasairauksista, kuten ICP (12–30 %) ja PCOS (10–21 %).

ICP:n PRS osoitti merkittävää yhteyttä sairausriskiin. PRS:n ylimmän desiilin naisilla ICP:n esiintyvyys oli 6,1 %, kun se alimmassa desiilissä oli 0,9 %. Todennäköisyyssuhde ICP:lle korkeimmassa PRS-desiilissä alimpaan verrattuna oli 6,7 (95 %:n luottamusväli [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

PRS-malli paransi riskien ennustamista ja saavutti käyrän alle jäävän alueen (AUC) 0,66. Tärkeää on, että validointi metsästystutkimuksessa lisäsi yhteyttä todennäköisyyssuhteella 1,7 (95 % CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) standardipoikkeamaa kohti ja AUC-arvolla 0,71, mikä korostaa mahdollista kliinistä hyötyä.

ICP:n lisäksi PHEA:t tunnistivat sappikivitaudin fenotyypiksi, joka liittyy merkittävästi ICP-PRS:ään, mikä tuki näiden tilojen yhteistä geneettistä perustaa. Lisäksi tunnistettiin pleiotrooppisia lokuksia, joissa jotkut geenit osoittivat assosiaatioita useiden fenotyyppien välillä, mikä vahvistaa lisääntymishäiriöiden geneettistä keskinäistä yhteyttä. Esimerkiksi Wnt4 yhdistettiin kohdun fibroideihin, endometrioosiin, lantion elinten prolapsiin, kaulan dysplasiaan ja hedelmättömyyteen, jotka ilmenivät geneettisten linkkien kautta.

Näillä tuloksilla on kauaskantoisia vaikutuksia. Geneettisen alttiuden ymmärtäminen voi auttaa yksilöitä tekemään tietoon perustuvia lisääntymisterveyspäätöksiä, auttaa kliinikkoja varhaisessa diagnoosissa ja ohjata kansanterveyspolitiikkaa, jotta lisääntymishäiriöt voidaan käsitellä paremmin maailmanlaajuisesti. Henkilökohtainen riskinarviointi voisi muuttaa naisten terveydenhuoltoa siirtymällä reaktiivisista proaktiivisiin toimenpiteisiin. Lisäksi tutkimuksessa korostetaan mahdollisia evolutionaarisia kompromisseja geneettisten riskitekijöiden säilymisessä, kuten PCOS:iin liittyvien varianttien rooli lisääntymisikääntymisessä ja tasapainottamisessa.

Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että tulokset korostavat näiden tilojen polygeenistä luonnetta ja korostavat kollektiivisesti useiden lisääntymishäiriöiden taustalla olevia geneettisiä tekijöitä. PRS:n kehittäminen ICP:tä varten osoittaa potentiaalin geneettisten riskien ennustamiseen kliinisessä käytännössä, mikä voisi olla henkilökohtaista seurantaa ja varhaisia ​​interventioita.

Pleiotrooppisten lokusten tunnistaminen viittaa siihen, että yhteiset geneettiset reitit edistävät erilaisia ​​lisääntymissairauksia ja tasoittavat tietä kohdistetuille hoitostrategioille. Siitä huolimatta tutkimuksessa tunnustetaan rajoitukset, kuten riippuvuus ICD-10-koodeista ja tarve replikoida edelleen Euroopan ulkopuolisissa populaatioissa.

Geneettisten tietojen yhdistäminen kliinisiin ja ympäristötekijöihin on välttämätöntä näiden löydösten muuntamiseksi parannetuiksi naisten terveysstrategioiksi maailmanlaajuisesti. Geneettisiä oivalluksia hyödyntämällä terveydenhuoltojärjestelmät voivat kohdentaa paremmin resursseja, suunnitella ennaltaehkäiseviä toimia ja viime kädessä parantaa miljoonien naisten elämänlaatua maailmanlaajuisesti.

Lähteet: