Des chercheurs découvrent 195 facteurs de risque génétiques à l'origine des maladies reproductives chez les femmes

Des chercheurs découvrent 195 facteurs de risque génétiques à l'origine des maladies reproductives chez les femmes

Cette étude révolutionnaire montre comment votre ADN peut façonner l'avenir de la santé reproductive - et ce que cela signifie pour des millions de femmes dans le monde, de la découverte de risques génétiques cachés au développement d'outils prédictifs.

Dans une étude récemment publiée dans la revueMédecine naturelleDes chercheurs estoniens et norvégiens ont identifié des facteurs de risque génétiques associés aux problèmes de santé reproductive des femmes grâce à des études d'association pangénomique (GWAS) et ont évalué leur signification clinique.

arrière-plan

Une femme sur dix dans le monde souffre d’un trouble de la santé reproductive, mais bon nombre de ces pathologies restent mal comprises. Et si la clé d’un meilleur traitement résidait dans nos gènes ? Les troubles de la santé reproductive féminine touchent des millions de personnes, affectant la fertilité, l’issue des grossesses et le bien-être général.

Des maladies telles que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l'endométriose et la cholestase intrahépatique de la grossesse (ICP) sont associées à des facteurs génétiques et environnementaux. Malgré les progrès, de nombreux facteurs de risque génétiques sous-jacents restent non identifiés.

Certaines variantes génétiques liées aux problèmes de reproduction sont également liées à d’autres problèmes de santé tels que le cancer du sein, montrant à quel point ces risques peuvent être interconnectés.

Des études ont montré que les variations génétiques influencent la susceptibilité à ces troubles, mais les recherches existantes se sont principalement concentrées sur les variantes courantes et ont ignoré les variantes rares ou spécifiques à une population. La nouvelle étude montre l'importance d'analyser les données génétiques de populations isolées telles que la Finlande et l'Estonie, où des variantes uniques liées à la population peuvent apparaîtreContrôle2EtMyh11ont été identifiées – des variantes beaucoup plus rares dans d’autres populations européennes. De plus, les corrélations génétiques entre divers troubles de la santé reproductive ne sont pas bien comprises.

Comprendre ces prédispositions génétiques peut faciliter l’évaluation des risques, le diagnostic précoce et les stratégies de traitement personnalisées.

Compte tenu de la complexité de ces conditions, des recherches plus approfondies sont essentielles pour affiner les modèles de prédiction du risque génétique et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La capacité de prédire les risques pour la santé reproductive grâce à la génétique pourrait révolutionner la façon dont les femmes gèrent leur santé dans le monde entier.

À propos de l'étude

Les données génétiques ont été analysées à partir de grandes cohortes de biobanques, notamment la biobanque estonienne (ESTBB) et Finngen, qui comprenaient près de 300 000 femmes. Les codes de diagnostic de la Classification internationale des maladies, dixième révision (ICD-10) ont été utilisés pour définir les cas et les témoins pour 42 phénotypes de santé reproductive. Le génotypage a été réalisé à l'aide de matrices à haute densité à l'échelle du génome, suivi d'une imputation avec des panels de référence pour augmenter la couverture des variantes.

GWAS a été réalisé en utilisant une approche de méta-analyse à effets fixes pondérée par la variance inverse. Les mesures de contrôle de la qualité comprenaient le filtrage des taux d'appel, l'équilibre de Hardy-Winberg et les scores de qualité d'imputation.

Les chercheurs ont identifié 83 loci génétiques qui n’avaient jamais été associés à la santé reproductive des femmes, élargissant ainsi la compréhension de ces troubles.

Les principaux polymorphismes nucléotidiques (SNP) ont été identifiés et les loci de risque génomique ont été annotés à l'aide de la plateforme de cartographie et d'annotation fonctionnelles FUMA (FUMA).

Les corrélations génétiques ont été estimées à l'aide de la régression d'évaluation du déséquilibre de liaison (LDSC), et la polygénicité et la détection ont été évaluées à l'aide du logiciel Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Pour évaluer la pléiotropie, les locus associés à plusieurs maladies de la reproduction ont été cartographiés et les gènes candidats ont été hiérarchisés à l'aide du portail Open Targets Genetics. De plus, un score de risque polygénique (PRS) pour l'ICP a été développé et validé à la fois dans la biobanque estonienne et dans une cohorte norvégienne indépendante (étude Hunt), confirmant la robustesse des résultats.

Les associations entre le PRS et d'autres phénotypes ont été examinées à l'aide d'études d'association à l'échelle du phénomène (PHEA). Toutes les analyses ont été ajustées en fonction de la stratification de la population et des facteurs de confusion potentiels.

Résultats de l'étude

Au total, 195 loci significatifs à l’échelle du génome ont été identifiés dans les 42 phénotypes de santé reproductive. Plusieurs variantes non identifiées auparavant et enrichies en population ont été détectées, soulignant l’importance d’étudier divers fonds génétiques.

Parmi les loci identifiés, des gènes impliqués dans la régulation hormonale (hormone folliculo-stimulante bêta (FSHB), régulation de la croissance par les œstrogènes dans le cancer du sein 1 (Greb1), développement des voies génitales (membre de la famille Wnt 4 (Wnt4), gène boîte apparié 8 (PAX8), tumeur de la famille WNT 1 (Wnt1) et folliculogenèse (Pax8), tumeur de la famille Wnt 1 (Wnt1) et folliculogenèse (Pax8), la tumeur de Wilms 1 (Wt1) et la folliculogenèse (Pax8) sont considérées comme des contributeurs importants à la santé reproductive des femmes. De plus, de nouveaux locus de kystes ovariens tels que PDE4D, ID4 et NR0B1 ont été identifiés, fournissant de nouvelles informations sur la folliculogenèse et les cibles potentielles des médicaments.

Bon nombre des risques génétiques identifiés sont liés à la signalisation hormonale et au développement des organes reproducteurs, expliquant pourquoi tant de conditions affectent la fertilité et la grossesse.

L'analyse de corrélation génétique a révélé des associations significatives entre divers troubles de la reproduction. De fortes corrélations ont notamment été observées entre les fibromes utérins et les menstruations excessives ainsi qu’entre la dysplasie cervicale et la cervicite. Il est intéressant de noter que l’étude a également signalé une corrélation génétique négative entre le SOPK et la naissance prématurée, contredisant les études épidémiologiques et soulignant la nécessité d’enquêtes plus approfondies.

Ces résultats suggèrent que des voies génétiques qui se chevauchent contribuent à ces conditions. L'analyse de polygénicité a révélé que les troubles de la santé reproductive présentent un degré élevé de complexité génétique, avec de nombreuses variantes à faible effet contribuant à la susceptibilité à la maladie. Les estimations de l'héritabilité variaient considérablement, de 1 % à 21 %, avec des estimations plus élevées pour les maladies métaboliques telles que l'ICP (12 à 30 %) et le SOPK (10 à 21 %).

Le PRS pour l'ICP a montré une association significative avec le risque de maladie. Les femmes du décile le plus élevé de la SRP avaient une prévalence de PCI de 6,1 %, contre 0,9 % dans le décile le plus bas. Le rapport de cotes pour l'ICP dans le décile PRS le plus élevé par rapport au décile le plus bas était de 6,7 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Le modèle avec PRS a amélioré la prévision du risque et atteint une aire sous la courbe (AUC) de 0,66. Il est important de noter que la validation dans l'étude sur la chasse a augmenté l'association avec un rapport de cotes de 1,7 (IC à 95 % : 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) par écart type et une ASC de 0,71, soulignant le bénéfice clinique potentiel.

Outre l’ICP, les PHEA ont identifié la lithiase biliaire comme un phénotype significativement associé à l’ICP-PRS, soutenant une base génétique commune entre ces affections. De plus, des loci pléiotropes ont été identifiés, certains gènes présentant des associations entre plusieurs phénotypes, renforçant l'interconnectivité génétique des troubles de la reproduction. Par exemple, Wnt4 était associé aux fibromes utérins, à l’endométriose, au prolapsus des organes pelviens, à la dysplasie du cou et à l’infertilité, qui apparaissaient à travers des liens génétiques.

Ces résultats ont des implications considérables. Comprendre la prédisposition génétique peut aider les individus à prendre des décisions éclairées en matière de santé reproductive, aider les cliniciens à établir un diagnostic précoce et orienter les politiques de santé publique pour mieux traiter les troubles de la reproduction à l'échelle mondiale. L'évaluation personnalisée des risques pourrait transformer les soins de santé des femmes en passant d'interventions réactives à des interventions proactives. En outre, l'étude met en valeur les compromis évolutifs potentiels dans la persistance des facteurs de risque génétiques, tels que le rôle des variantes associées au SOPK dans le vieillissement reproductif et l'équilibrage de la sélection.

Conclusions

En résumé, les résultats soulignent la nature polygénique de ces affections et mettent collectivement en évidence les facteurs génétiques à l’origine de multiples troubles de la reproduction. Le développement du PRS pour l'ICP démontre le potentiel de prédiction du risque génétique dans la pratique clinique, ce qui pourrait éclairer une surveillance personnalisée et des interventions précoces.

L'identification de loci pléiotropes suggère que des voies génétiques communes contribuent à diverses maladies de la reproduction et ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques ciblées. Néanmoins, l'étude reconnaît des limites telles que le recours aux codes CIM-10 et la nécessité d'une réplication ultérieure dans les populations non européennes.

L'intégration des données génétiques aux facteurs cliniques et environnementaux est essentielle pour traduire ces résultats en stratégies de santé améliorées pour les femmes du monde entier. En tirant parti des connaissances génétiques, les systèmes de santé peuvent mieux allouer les ressources, concevoir des interventions préventives et, à terme, améliorer la qualité de vie de millions de femmes dans le monde.

Sources :