A kutatók 195 genetikai kockázati tényezőt fedeztek fel, amelyek a nők reproduktív betegségeihez vezethetnek

A kutatók 195 genetikai kockázati tényezőt fedeztek fel, amelyek a nők reproduktív betegségeihez vezethetnek

Ez az úttörő tanulmány bemutatja, hogyan alakíthatja DNS-e a reproduktív egészség jövőjét – és mit jelent ez nők milliói számára világszerte, a rejtett genetikai kockázatok feltárásától a prediktív eszközök fejlesztéséig.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanTermészetes gyógymódÉsztországban és Norvégiában kutatók a női reproduktív egészségi állapotokhoz kapcsolódó genetikai kockázati tényezőket azonosították a genom-szerte kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) segítségével, és felmérték ezek klinikai jelentőségét.

háttér

Világszerte minden tizedik nő reproduktív egészségi rendellenességben szenved, ennek ellenére sok ilyen állapot még mindig rosszul ismert. Mi van, ha a jobb kezelés kulcsa a génjeinkben rejlik? A nők reproduktív egészségi zavarai milliókat érintenek, befolyásolva a termékenységet, a terhesség kimenetelét és az általános jólétet.

Az olyan betegségek, mint a policisztás petefészek szindróma (PCOS), az endometriózis és a terhesség intrahepatikus cholestasisa (ICP), genetikai és környezeti tényezőkkel járnak együtt. A fejlődés ellenére sok mögöttes genetikai kockázati tényező azonosítatlan marad.

Egyes, a szaporodási állapotokhoz kapcsolódó genetikai változatok más egészségügyi problémákhoz is kapcsolódnak, például a mellrákhoz, ami megmutatja, hogy ezek a kockázatok mennyire összefügghetnek egymással.

Tanulmányok kimutatták, hogy a genetikai variációk befolyásolják az e rendellenességekre való fogékonyságot, de a jelenlegi kutatások elsősorban a gyakori változatokra összpontosítottak, és figyelmen kívül hagyták a ritka vagy populációspecifikus változatokat. Az új tanulmány rávilágít az olyan izolált populációk genetikai adatainak elemzésére, mint Finnország és Észtország, ahol egyedi populációhoz kapcsolódó változatok jelenhetnek meg.Chek2ÉsMyh11azonosítottak – olyan változatokat, amelyek más európai populációkban sokkal ritkábbak. Ezenkívül a különféle reproduktív egészségügyi rendellenességek közötti genetikai összefüggések nem teljesen ismertek.

Ezeknek a genetikai hajlamoknak a megértése segíthet a kockázatértékelésben, a korai diagnózisban és a személyre szabott kezelési stratégiákban.

Tekintettel ezeknek a feltételeknek a bonyolultságára, a további vizsgálatok elengedhetetlenek a genetikai kockázat-előrejelzési modellek finomításához és az új terápiás célpontok azonosításához. A reproduktív egészségügyi kockázatok genetikán keresztüli előrejelzésének képessége forradalmasíthatja a nők egészségi állapotának kezelését világszerte.

A tanulmányról

A genetikai adatokat nagy biobanki kohorszokból elemezték, beleértve az Észt Biobankot (ESTBB) és a Finngen-t, amelyben csaknem 300 000 nő vett részt. A Betegségek Nemzetközi Osztályozása, Tizedik Revízió (ICD-10) diagnosztikai kódjait használták 42 reproduktív egészségügyi fenotípus eseteinek és kontrolljainak meghatározására. A genotipizálást nagy sűrűségű, genomra kiterjedő tömbök segítségével végeztük, majd a referenciapanelekkel történő imputálást a variánsok lefedettségének növelése érdekében.

A GWAS-t fordított varianciasúlyozott fix hatású metaanalízis módszerrel végeztük. A minőség-ellenőrzési intézkedések közé tartozott a hívási díjak szűrése, a Hardy-Winberg egyensúly és az imputációs minőségi pontszámok.

A kutatók 83 olyan genetikai lókuszt azonosítottak, amelyeket soha nem hoztak összefüggésbe a női reproduktív egészséggel, bővítve ezzel e rendellenességek megértését.

Azonosították a vezető egynukleotidos polimorfizmusokat (SNP-ket), és a genomi kockázati lókuszokat a FUMA funkcionális térképezés és annotáció (FUMA) platform segítségével annotáltuk.

A genetikai korrelációkat LDSC (linkage disequilibrium assessment, LDSC) regresszióval, a poligenitást és detektálást Mixer szoftverrel (Polygenicity and Discovery Analysis Tool) értékeltük.

A pleiotrópia értékeléséhez több reproduktív betegséggel kapcsolatos lókuszokat térképeztek fel, és a jelölt géneket az Open Targets Genetics Portal segítségével rangsorolták. Ezenkívül az észt biobankban és egy független norvég kohorszban (Hunt-tanulmány) is kidolgozták és validálták az ICP poligén kockázati pontszámát (PRS), megerősítve az eredmények robusztusságát.

A PRS és más fenotípusok közötti összefüggéseket jelenség-szerte asszociációs vizsgálatok (PHEA) segítségével vizsgálták. Minden elemzést a populáció rétegződéséhez és a lehetséges zavaró tényezőkhöz igazítottak.

Tanulmányi eredmények

Összesen 195 genomszintű jelentős lókuszt azonosítottak a 42 reproduktív egészségügyi fenotípusban. Számos korábban azonosítatlan és populációban gazdag változatot észleltek, ami rávilágít a változatos genetikai hátterek tanulmányozásának fontosságára.

Az azonosított lókuszok közül a hormonális szabályozásban részt vevő gének (tüszőstimuláló hormon-béta (FSHB), ösztrogén általi növekedésszabályozás emlőrákban 1 (Greb1), genitális traktus fejlődése (Wnt családtag 4 (Wnt4), páros boxgén 8 (PAX8), WNT család tumor 1 (Wnt1) és tumor család (Pax1isnt), és Wnt1isnt (Pax81isnt). A follikulogenezist (Pax8), a Wilms-tumor 1-et (Wt1) és a folliculogenezist (Pax8) a női reproduktív egészség fontos tényezőjeként tartják nyilván. Ezenkívül új petefészek-ciszta lókuszokat azonosítottak, például a PDE4D-t, az ID4-et és az NR0B1-et, amelyek új betekintést nyújtanak a follikulogenezisbe és a lehetséges gyógyszercélpontokba.

Az azonosított genetikai kockázatok közül sok a hormonjelátvitelhez és a reproduktív szervek fejlődéséhez kapcsolódik, megmagyarázva, hogy miért befolyásolja oly sok körülmény a termékenységet és a terhességet.

A genetikai korrelációs elemzés szignifikáns összefüggéseket tárt fel a különböző reproduktív rendellenességek között. Figyelemre méltó, hogy szoros összefüggést figyeltek meg a méh mióma és a túlzott menstruáció, valamint a méhnyak diszplázia és a cervicitis között. Érdekes módon a tanulmány negatív genetikai korrelációról is beszámolt a PCOS és a koraszülés között, ami ellentmond az epidemiológiai vizsgálatoknak, és rávilágít a további vizsgálatok szükségességére.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az átfedő genetikai utak hozzájárulnak ezekhez a feltételekhez. A poligenitási elemzés feltárta, hogy a reproduktív egészségi rendellenességek nagyfokú genetikai összetettséggel rendelkeznek, és sok kis hatású változat járul hozzá a betegségre való hajlamhoz. Az öröklődésre vonatkozó becslések széles körben változtak, 1% és 21% között, magasabb becslésekkel az anyagcsere-betegségek, például az ICP (12–30%) és a PCOS (10–21%) esetében.

Az ICP esetében a PRS szignifikáns összefüggést mutatott a betegség kockázatával. A PRS legmagasabb decilisébe tartozó nők ICP prevalenciája 6,1%, míg a legalacsonyabb decilisben 0,9%. Az ICP esélyhányada a legmagasabb PRS decilisben a legalacsonyabbhoz képest 6,7 volt (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

A PRS-t alkalmazó modell javította a kockázat előrejelzését, és 0,66-os görbe alatti területet (AUC) ért el. Fontos, hogy a vadászati ​​vizsgálat validálása növelte az összefüggést 1,7-es (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) esélyhányados per szórás és 0,71 AUC értékkel, kiemelve a lehetséges klinikai előnyt.

Az ICP-n kívül a PHEA-k az ICP-PRS-hez szignifikánsan kapcsolódó fenotípusként azonosították az epehólyag-gyulladást, ami közös genetikai alapot támogat ezen állapotok között. Ezen túlmenően pleiotróp lókuszokat azonosítottak, amelyekben néhány gén több fenotípuson keresztül társult, megerősítve a reproduktív rendellenességek genetikai összekapcsolódását. Például a Wnt4 méhmiómákkal, endometriózissal, kismedencei szervek prolapsusával, nyaki diszpláziával és meddőséggel társult, amelyek genetikai kapcsolatokon keresztül jelentkeztek.

Ezeknek az eredményeknek messzemenő következményei vannak. A genetikai hajlam megértése segíthet az egyéneknek a reproduktív egészséggel kapcsolatos tájékozott döntések meghozatalában, segítheti a klinikusokat a korai diagnózisban, és irányíthatja a közegészségügyi politikát a reproduktív rendellenességek globális szintű jobb kezeléséhez. A személyre szabott kockázatértékelés átalakíthatja a nők egészségügyi ellátását azáltal, hogy a reaktív beavatkozásokról a proaktív beavatkozásokra vált. Ezenkívül a tanulmány rávilágít a lehetséges evolúciós kompromisszumokra a genetikai kockázati tényezők fennmaradása terén, mint például a PCOS-hez kapcsolódó változatok szerepe a reproduktív öregedésben és a kiegyensúlyozó szelekcióban.

Következtetések

Összefoglalva, az eredmények alátámasztják ezen állapotok poligén természetét, és együttesen kiemelik a többszörös szaporodási rendellenességek hátterében álló genetikai tényezőket. A PRS fejlesztése az ICP-hez bizonyítja a genetikai kockázat előrejelzésének lehetőségét a klinikai gyakorlatban, amely a személyre szabott monitorozás és a korai beavatkozások alapját képezheti.

A pleiotróp lókuszok azonosítása azt sugallja, hogy a közös genetikai utak hozzájárulnak a különféle reproduktív betegségekhez, és kikövezik az utat a célzott terápiás stratégiák számára. Mindazonáltal a tanulmány elismeri az olyan korlátokat, mint az ICD-10 kódokra való hagyatkozás és a további replikáció szükségessége a nem európai populációkban.

A genetikai adatok integrálása a klinikai és környezeti tényezőkkel elengedhetetlen ahhoz, hogy ezeket az eredményeket a nők számára világszerte javított egészségügyi stratégiákká alakítsák át. A genetikai ismeretek kiaknázásával az egészségügyi rendszerek jobban eloszthatják az erőforrásokat, megtervezhetik a megelőző beavatkozásokat, és végső soron nők millióinak életminőségét javíthatják világszerte.

Források: