Tyrėjai atranda 195 genetinius rizikos veiksnius, kurie skatina moterų reprodukcines ligas

Tyrėjai atranda 195 genetinius rizikos veiksnius, kurie skatina moterų reprodukcines ligas

Šis novatoriškas tyrimas parodo, kaip jūsų DNR gali formuoti reprodukcinės sveikatos ateitį – ir ką tai reiškia milijonams moterų visame pasaulyje – nuo ​​paslėptų genetinių pavojų atskleidimo iki nuspėjimo priemonių kūrimo.

Neseniai žurnale paskelbtame tyrimeNatūrali medicinaEstijos ir Norvegijos mokslininkai nustatė genetinius rizikos veiksnius, susijusius su moterų reprodukcinės sveikatos būkle, atlikdami viso genomo asociacijos tyrimus (GWAS) ir įvertino jų klinikinę reikšmę.

fone

Viena iš dešimties moterų visame pasaulyje kenčia nuo reprodukcinės sveikatos sutrikimų, tačiau daugelis šių būklių vis dar menkai suprantamos. Ką daryti, jei raktas į geresnį gydymą slypi mūsų genuose? Moterų reprodukcinės sveikatos sutrikimai daro įtaką milijonams žmonių, turinčių įtakos vaisingumui, nėštumo rezultatams ir bendrai gerovei.

Tokios ligos kaip policistinių kiaušidžių sindromas (PCOS), endometriozė ir intrahepatinė nėštumo cholestazė (ICP) yra susijusios su genetiniais ir aplinkos veiksniais. Nepaisant pažangos, daugelis pagrindinių genetinių rizikos veiksnių lieka nenustatyti.

Kai kurie genetiniai variantai, susiję su reprodukcinėmis sąlygomis, taip pat yra susiję su kitomis sveikatos problemomis, tokiomis kaip krūties vėžys, o tai rodo, kaip šie pavojai gali būti tarpusavyje susiję.

Tyrimai parodė, kad genetiniai skirtumai turi įtakos jautrumui šiems sutrikimams, tačiau dabartiniai tyrimai daugiausia buvo sutelkti į bendrus variantus ir ignoravo retus ar populiacijai būdingus variantus. Naujasis tyrimas rodo, kad svarbu analizuoti genetinius duomenis iš izoliuotų populiacijų, tokių kaip Suomija ir Estija, kur gali atsirasti unikalių su populiacija susijusių variantų.Čekas 2IrMyh11buvo nustatyti – kitose Europos populiacijose daug retesni variantai. Be to, genetinės koreliacijos tarp įvairių reprodukcinės sveikatos sutrikimų nėra gerai suprantamos.

Šių genetinių polinkių supratimas gali padėti įvertinti riziką, ankstyvą diagnozę ir pritaikyti individualizuotas gydymo strategijas.

Atsižvelgiant į šių sąlygų sudėtingumą, tolesnis tyrimas yra būtinas siekiant tobulinti genetinės rizikos prognozavimo modelius ir nustatyti naujus terapinius tikslus. Gebėjimas numatyti riziką reprodukcinei sveikatai naudojant genetiką gali pakeisti tai, kaip moterys tvarko savo sveikatą visame pasaulyje.

Apie studiją

Genetiniai duomenys buvo analizuojami iš didelių biobankų grupių, įskaitant Estijos biobanką (ESTBB) ir Finngeną, kuriuose dalyvavo beveik 300 000 moterų. Diagnozės kodai iš Tarptautinės ligų klasifikacijos, dešimtosios peržiūros (TLK-10) buvo naudojami 42 reprodukcinės sveikatos fenotipų atvejams ir kontrolei apibrėžti. Genotipų nustatymas buvo atliktas naudojant didelio tankio genomo matricas, po to imputacija su etaloninėmis plokštėmis, siekiant padidinti variantų aprėptį.

GWAS buvo atlikta naudojant atvirkštinės dispersijos svertinio fiksuoto efekto metaanalizės metodą. Kokybės kontrolės priemonės apėmė skambučių tarifų filtravimą, Hardy-Winberg pusiausvyrą ir priskyrimo kokybės balus.

Tyrėjai nustatė 83 genetinius lokusus, kurie niekada nebuvo susiję su moterų reprodukcine sveikata, todėl išplėtė šių sutrikimų supratimą.

Buvo nustatyti pagrindiniai vieno nukleotido polimorfizmai (SNP), o genomo rizikos lokusai buvo anotuoti naudojant FUMA funkcinio kartografavimo ir anotacijos (FUMA) platformą.

Genetinės koreliacijos buvo įvertintos naudojant jungčių disbalanso vertinimo (LDSC) regresiją (LDSC), o poligeniškumas ir aptikimas buvo įvertinti naudojant programinę įrangą Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Norint įvertinti pleiotropiją, buvo sudaryti lokusai, susiję su keliomis reprodukcinėmis ligomis, ir kandidatų genams buvo suteikta pirmenybė naudojant Open Targets Genetics portalą. Be to, ICP poligeninės rizikos balas (PRS) buvo sukurtas ir patvirtintas tiek Estijos biobanke, tiek nepriklausomoje Norvegijos kohortoje (Hunto tyrimas), patvirtinantis rezultatų patikimumą.

Asociacijos tarp PRS ir kitų fenotipų buvo tiriamos naudojant reiškinio masto asociacijos tyrimus (PHEA). Visos analizės buvo pakoreguotos atsižvelgiant į gyventojų stratifikaciją ir galimus trikdžius.

Studijų rezultatai

Iš viso 42 reprodukcinės sveikatos fenotipuose buvo nustatyti 195 reikšmingi genomo lokusai. Buvo aptikti keli anksčiau nenustatyti ir populiacija praturtinti variantai, pabrėžiantys įvairių genetinių fonų tyrimo svarbą.

Tarp nustatytų lokusų yra genai, dalyvaujantys hormoniniame reguliavime (folikulus stimuliuojantis hormonas-beta (FSHB), augimo reguliavimas estrogenu sergant krūties vėžiu 1 (Greb1), lytinių takų vystymasis (Wnt šeimos narys 4 (Wnt4), suporuotas dėžutės genas 8 (PAX8), WNT šeimos navikas 1 (Wnt1) ir WNT šeimos navikas (Pax1isnt), ir Wnt1isnt. Folikulogenezė (Pax8), Wilms navikas 1 (Wt1) ir folikulogenezė (Pax8) yra užregistruoti kaip svarbūs moterų reprodukcinės sveikatos veiksniai.

Daugelis nustatytų genetinių pavojų yra susiję su hormonų signalizacija ir reprodukcinių organų vystymusi, paaiškindami, kodėl tiek daug sąlygų turi įtakos vaisingumui ir nėštumui.

Genetinės koreliacijos analizė atskleidė reikšmingus ryšius tarp įvairių reprodukcinių sutrikimų. Pažymėtina, kad buvo pastebėta stipri koreliacija tarp gimdos fibromų ir pernelyg gausių menstruacijų bei tarp gimdos kaklelio displazijos ir cervicito. Įdomu tai, kad tyrimas taip pat pranešė apie neigiamą genetinę koreliaciją tarp PCOS ir priešlaikinio gimdymo, o tai prieštarauja epidemiologiniams tyrimams ir pabrėžia tolesnio tyrimo poreikį.

Šie rezultatai rodo, kad persidengiantys genetiniai keliai prisideda prie šių sąlygų. Poligeniškumo analizė atskleidė, kad reprodukcinės sveikatos sutrikimai turi didelį genetinį sudėtingumą, o daug mažo poveikio variantų prisideda prie jautrumo ligoms. Paveldimumo įverčiai labai skyrėsi – nuo ​​1 % iki 21 %, o medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip ICP (12–30 %) ir PCOS (10–21 %), įvertinimai buvo didesni.

ICP PRS parodė reikšmingą ryšį su ligos rizika. Moterų, esančių aukščiausiame PRS dešimtyje, ICP paplitimas buvo 6,1%, palyginti su 0,9% žemiausiame decilyje. Šansų santykis ICP didžiausiame PRS decilyje, palyginti su mažiausiu, buvo 6,7 (95 % pasikliautinasis intervalas [PI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Modelis su PRS pagerino rizikos prognozavimą ir pasiekė plotą po kreive (AUC) 0,66. Svarbu tai, kad patvirtinimas medžioklės tyrime padidino ryšį su šansų santykiu 1,7 (95 % PI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) vienam standartiniam nuokrypiui ir AUC 0,71, pabrėždamas galimą klinikinę naudą.

Be ICP, PHEA nustatė tulžies akmenligę kaip fenotipą, reikšmingai susijusį su ICP-PRS, palaikydami bendrą šių sąlygų genetinį pagrindą. Be to, buvo nustatyti pleiotropiniai lokusai, kai kurie genai rodo asociacijas tarp kelių fenotipų, sustiprindami genetinį reprodukcinių sutrikimų ryšį. Pavyzdžiui, Wnt4 buvo susijęs su gimdos fibroidais, endometrioze, dubens organų prolapsu, kaklo displazija ir nevaisingumu, kurie atsirado per genetinius ryšius.

Šie rezultatai turi toli siekiančių pasekmių. Genetinės polinkio supratimas gali padėti asmenims priimti pagrįstus sprendimus dėl reprodukcinės sveikatos, padėti gydytojams anksti diagnozuoti ir vadovautis visuomenės sveikatos politika, siekiant geriau spręsti reprodukcijos sutrikimus pasauliniu mastu. Individualizuotas rizikos vertinimas galėtų pakeisti moterų sveikatos priežiūrą, pereinant nuo reaktyvių prie aktyvių intervencijų. Be to, tyrime pabrėžiami galimi evoliuciniai kompromisai dėl genetinių rizikos veiksnių išlikimo, pavyzdžiui, su PCOS susijusių variantų vaidmuo reprodukciniam senėjimui ir balansuojant atranką.

Išvados

Apibendrinant galima pasakyti, kad rezultatai pabrėžia šių būklių poligeniškumą ir kartu išryškina genetinius veiksnius, sukeliančius daugybę reprodukcinių sutrikimų. PRS kūrimas ICP rodo genetinės rizikos prognozavimo potencialą klinikinėje praktikoje, o tai galėtų padėti individualizuoti stebėjimą ir ankstyvą intervenciją.

Pleiotropinių lokusų nustatymas rodo, kad bendri genetiniai keliai prisideda prie įvairių reprodukcinių ligų ir atveria kelią tikslinėms terapinėms strategijoms. Nepaisant to, tyrime pripažįstami apribojimai, tokie kaip priklausomybė nuo TLK-10 kodų ir poreikis toliau replikuotis ne Europos populiacijose.

Genetinių duomenų integravimas su klinikiniais ir aplinkos veiksniais yra labai svarbus, kad šie rezultatai būtų paverčiami geresnėmis moterų sveikatos strategijomis visame pasaulyje. Panaudodamos genetines įžvalgas, sveikatos sistemos gali geriau paskirstyti išteklius, kurti prevencines priemones ir galiausiai pagerinti milijonų moterų gyvenimo kokybę visame pasaulyje.

Šaltiniai: