Pētnieki atklāj 195 ģenētiskus riska faktorus, kas izraisa sieviešu reproduktīvās slimības

Pētnieki atklāj 195 ģenētiskus riska faktorus, kas izraisa sieviešu reproduktīvās slimības

Šis revolucionārais pētījums parāda, kā jūsu DNS var veidot reproduktīvās veselības nākotni un ko tas nozīmē miljoniem sieviešu visā pasaulē, sākot no slēpto ģenētisko risku atklāšanas līdz prognozēšanas rīku izstrādei.

Pētījumā, kas nesen publicēts žurnālāDabiskā medicīnaPētnieki Igaunijā un Norvēģijā identificēja ģenētiskos riska faktorus, kas saistīti ar sieviešu reproduktīvās veselības stāvokļiem, izmantojot genoma mēroga asociācijas pētījumus (GWAS), un novērtēja to klīnisko nozīmi.

fons

Viena no desmit sievietēm visā pasaulē cieš no reproduktīvās veselības traucējumiem, tomēr daudzi no šiem stāvokļiem joprojām ir slikti izprotami. Ko darīt, ja atslēga uz labāku ārstēšanu ir mūsu gēnos? Sieviešu reproduktīvās veselības traucējumi ietekmē miljoniem cilvēku, ietekmējot auglību, grūtniecības iznākumu un vispārējo labklājību.

Tādas slimības kā policistisko olnīcu sindroms (PCOS), endometrioze un intrahepatiskā grūtniecības holestāze (ICP) ir saistītas ar ģenētiskiem un vides faktoriem. Neskatoties uz progresu, daudzi pamatā esošie ģenētiskie riska faktori joprojām nav identificēti.

Daži ģenētiski varianti, kas saistīti ar reproduktīvajiem apstākļiem, ir saistīti arī ar citām veselības problēmām, piemēram, krūts vēzi, parādot, cik šie riski var būt savstarpēji saistīti.

Pētījumi ir parādījuši, ka ģenētiskās variācijas ietekmē uzņēmību pret šiem traucējumiem, taču esošie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz kopīgiem variantiem un ignorēja retus vai populācijai raksturīgus variantus. Jaunais pētījums parāda, cik svarīgi ir analizēt ģenētiskos datus no izolētām populācijām, piemēram, Somijas un Igaunijas, kur var parādīties unikāli ar populāciju saistīti varianti.Čeks2UnMyh11ir identificēti – varianti, kas citās Eiropas populācijās ir daudz retāk sastopami. Turklāt ģenētiskās korelācijas starp dažādiem reproduktīvās veselības traucējumiem nav labi saprotamas.

Izpratne par šīm ģenētiskajām nosliecēm var palīdzēt riska novērtēšanā, agrīnā diagnostikā un personalizētās ārstēšanas stratēģijās.

Ņemot vērā šo apstākļu sarežģītību, turpmāka izmeklēšana ir būtiska, lai uzlabotu ģenētiskā riska prognozēšanas modeļus un identificētu jaunus terapeitiskos mērķus. Spēja paredzēt reproduktīvās veselības riskus, izmantojot ģenētiku, varētu mainīt to, kā sievietes pārvalda savu veselību visā pasaulē.

Par pētījumu

Ģenētiskie dati tika analizēti no lielām biobanku grupām, tostarp Igaunijas Biobankas (ESTBB) un Finngen, kurā bija gandrīz 300 000 sieviešu. Diagnozes kodi no Starptautiskās slimību klasifikācijas, desmitās pārskatīšanas (ICD-10) tika izmantoti, lai noteiktu 42 reproduktīvās veselības fenotipu gadījumus un kontroles. Genotipēšana tika veikta, izmantojot augsta blīvuma genoma mēroga masīvus, kam sekoja imputācija ar atsauces paneļiem, lai palielinātu variantu pārklājumu.

GWAS tika veikta, izmantojot apgrieztās dispersijas svērto fiksēto efektu metaanalīzes pieeju. Kvalitātes kontroles pasākumi ietvēra zvanu tarifu filtrēšanu, Hārdija-Vinberga līdzsvaru un imputācijas kvalitātes rādītājus.

Pētnieki identificēja 83 ģenētiskus lokusus, kas nekad nav bijuši saistīti ar sieviešu reproduktīvo veselību, paplašinot izpratni par šiem traucējumiem.

Tika identificēti vadošie viena nukleotīda polimorfismi (SNP), un genoma riska loki tika anotēti, izmantojot FUMA funkcionālās kartēšanas un anotācijas (FUMA) platformu.

Ģenētiskās korelācijas tika novērtētas, izmantojot saiknes nelīdzsvarotības novērtējuma (LDSC) regresiju (LDSC), un poligenitāte un noteikšana tika novērtēta, izmantojot programmatūru Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Lai novērtētu pleiotropiju, tika kartēti loki, kas saistīti ar vairākām reproduktīvajām slimībām, un kandidātgēniem tika piešķirta prioritāte, izmantojot Open Targets Genetics portālu. Turklāt ICP poligēna riska rādītājs (PRS) tika izstrādāts un apstiprināts gan Igaunijas biobankā, gan neatkarīgā Norvēģijas kohortā (Hant pētījums), apstiprinot rezultātu noturību.

Asociācijas starp PRS un citiem fenotipiem tika pārbaudītas, izmantojot fenomenu mēroga asociācijas pētījumus (PHEA). Visas analīzes tika pielāgotas iedzīvotāju noslāņošanai un iespējamiem traucēkļiem.

Studiju rezultāti

Kopumā 42 reproduktīvās veselības fenotipos tika identificēti 195 genoma mēroga nozīmīgi loki. Tika atklāti vairāki iepriekš neidentificēti un ar populāciju bagātināti varianti, uzsverot dažādu ģenētisko fonu izpētes nozīmi.

Starp identificētajiem lokusiem ir gēni, kas iesaistīti hormonālajā regulēšanā (folikulu stimulējošais beta hormons (FSHB), estrogēna augšanas regulēšana krūts vēža gadījumā 1 (Greb1), dzimumorgānu attīstība (Wnt ģimenes loceklis 4 (Wnt4), pāra kastes gēns 8 (PAX8), WNT ģimenes audzējs 1 (Wnt1) un audzēja ģimene (Pax1isnt), un Wnt81isnt. Folikuloģenēze (Pax8), Vilmsa audzējs 1 (Wt1) un folikuloģenēze (Pax8) ir reģistrēti kā svarīgi sieviešu reproduktīvās veselības veicinātāji. Turklāt ir identificēti jauni olnīcu cistu loki, piemēram, PDE4D, ID4 un NR0B1, kas sniedz jaunu ieskatu folikulu ģenēzē un potenciālajos zāļu mērķos.

Daudzi no identificētajiem ģenētiskajiem riskiem ir saistīti ar hormonu signalizāciju un reproduktīvo orgānu attīstību, izskaidrojot, kāpēc tik daudz apstākļu ietekmē auglību un grūtniecību.

Ģenētiskās korelācijas analīze atklāja būtiskas asociācijas starp dažādiem reproduktīvajiem traucējumiem. Konkrēti, ir novērota spēcīga korelācija starp dzemdes fibroīdiem un pārmērīgām menstruācijām, kā arī starp dzemdes kakla displāziju un cervicītu. Interesanti, ka pētījumā tika ziņots arī par negatīvu ģenētisko korelāciju starp PCOS un priekšlaicīgām dzemdībām, kas ir pretrunā epidemioloģiskajiem pētījumiem un uzsver nepieciešamību veikt turpmāku izmeklēšanu.

Šie rezultāti liecina, ka ģenētisko ceļu pārklāšanās veicina šos apstākļus. Poligenitātes analīze atklāja, ka reproduktīvās veselības traucējumiem ir augsta ģenētiskās sarežģītības pakāpe, un daudzi nelieli ietekmes varianti veicina uzņēmību pret slimībām. Pārmantojamības aplēses bija ļoti dažādas, no 1% līdz 21%, ar augstākiem aprēķiniem vielmaiņas slimībām, piemēram, ICP (12–30%) un PCOS (10–21%).

PRS ICP uzrādīja būtisku saistību ar slimības risku. Sievietēm PRS augstākajā decilē ICP izplatība bija 6,1%, salīdzinot ar 0,9% zemākajā decilē. Izredžu attiecība uz ICP augstākajā PRS decilē, salīdzinot ar zemāko, bija 6,7 ​​(95% ticamības intervāls [TI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Modelis ar PRS uzlaboja riska prognozēšanu un sasniedza laukumu zem līknes (AUC) 0,66. Svarīgi, ka validācija medību pētījumā palielināja saistību ar izredžu attiecību 1,7 (95% TI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) uz standarta novirzi un AUC 0,71, uzsverot iespējamo klīnisko ieguvumu.

Papildus ICP, PHEA identificēja holelitiāzi kā fenotipu, kas būtiski saistīts ar ICP-PRS, atbalstot kopīgu ģenētisko pamatu starp šiem stāvokļiem. Turklāt tika identificēti pleiotropiskie loki, un daži gēni uzrāda asociācijas starp vairākiem fenotipiem, pastiprinot reproduktīvo traucējumu ģenētisko savstarpējo savienojamību. Piemēram, Wnt4 bija saistīts ar dzemdes fibroīdiem, endometriozi, iegurņa orgānu prolapsu, kakla displāziju un neauglību, kas parādījās ģenētiskajās saitēs.

Šiem rezultātiem ir tālejošas sekas. Izpratne par ģenētisko noslieci var palīdzēt indivīdiem pieņemt apzinātus lēmumus par reproduktīvo veselību, palīdzēt ārstiem agrīnā diagnostikā un vadīt sabiedrības veselības politiku, lai labāk risinātu reproduktīvos traucējumus globālā mērogā. Personalizēts riska novērtējums varētu pārveidot sieviešu veselības aprūpi, pārejot no reaģējošas uz proaktīvu iejaukšanos. Turklāt pētījums izceļ iespējamos evolūcijas kompromisus ģenētisko riska faktoru noturībā, piemēram, ar PCOS saistīto variantu lomu reproduktīvajā novecošanā un līdzsvarošanā.

Secinājumi

Kopumā rezultāti uzsver šo stāvokļu poligēno raksturu un kolektīvi izceļ ģenētiskos faktorus, kas ir vairāku reproduktīvo traucējumu pamatā. PRS izstrāde ICP pierāda ģenētiskā riska prognozēšanas potenciālu klīniskajā praksē, kas varētu sniegt informāciju par personalizētu uzraudzību un agrīnu iejaukšanos.

Pleiotropo lokusu identificēšana liecina, ka kopīgie ģenētiskie ceļi veicina dažādas reproduktīvās slimības un paver ceļu mērķtiecīgām terapeitiskām stratēģijām. Tomēr pētījumā ir atzīti tādi ierobežojumi kā paļaušanās uz ICD-10 kodiem un nepieciešamība pēc turpmākas replikācijas ārpus Eiropas.

Ģenētisko datu integrēšana ar klīniskajiem un vides faktoriem ir būtiska, lai šos atklājumus pārvērstu uzlabotās sieviešu veselības stratēģijās visā pasaulē. Izmantojot ģenētisko ieskatu, veselības sistēmas var labāk sadalīt resursus, izstrādāt preventīvus pasākumus un galu galā uzlabot dzīves kvalitāti miljoniem sieviešu visā pasaulē.

Avoti: