Onderzoekers ontdekken 195 genetische risicofactoren die de voortplantingsziekten van vrouwen veroorzaken

Onderzoekers ontdekken 195 genetische risicofactoren die de voortplantingsziekten van vrouwen veroorzaken

Deze baanbrekende studie laat zien hoe jouw DNA de toekomst van reproductieve gezondheid kan vormgeven - en wat dit betekent voor miljoenen vrouwen wereldwijd, van het blootleggen van verborgen genetische risico's tot het ontwikkelen van voorspellende instrumenten.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurlijke geneeskundeOnderzoekers in Estland en Noorwegen identificeerden genetische risicofactoren die verband houden met reproductieve gezondheidsproblemen bij vrouwen door middel van genoombrede associatiestudies (GWAS) en beoordeelden hun klinische betekenis.

achtergrond

Eén op de tien vrouwen wereldwijd lijdt aan een reproductieve gezondheidsstoornis, maar toch blijven veel van deze aandoeningen slecht begrepen. Wat als de sleutel tot een betere behandeling in onze genen ligt? Vrouwelijke reproductieve gezondheidsstoornissen treffen miljoenen mensen en beïnvloeden de vruchtbaarheid, de zwangerschapsuitkomsten en het algehele welzijn.

Ziekten zoals polycysteus ovariumsyndroom (PCOS), endometriose en intrahepatische zwangerschapscholestase (ICP) worden geassocieerd met genetische en omgevingsfactoren. Ondanks de vooruitgang blijven veel onderliggende genetische risicofactoren ongeïdentificeerd.

Sommige genetische varianten die verband houden met reproductieve omstandigheden houden ook verband met andere gezondheidsproblemen, zoals borstkanker, wat aantoont hoe onderling verbonden deze risico's kunnen zijn.

Studies hebben aangetoond dat genetische variaties de gevoeligheid voor deze aandoeningen beïnvloeden, maar bestaand onderzoek heeft zich primair gericht op veel voorkomende varianten en heeft zeldzame of populatiespecifieke varianten genegeerd. De nieuwe studie toont het belang aan van het analyseren van genetische gegevens van geïsoleerde populaties zoals Finland en Estland, waar unieke populatiegerelateerde varianten kunnen verschijnenChek2EnMijnh11zijn geïdentificeerd – varianten die veel zeldzamer zijn in andere Europese populaties. Bovendien zijn genetische correlaties tussen verschillende reproductieve gezondheidsstoornissen niet goed begrepen.

Het begrijpen van deze genetische predisposities kan bijdragen aan de risicobeoordeling, vroege diagnose en gepersonaliseerde behandelstrategieën.

Gezien de complexiteit van deze aandoeningen is verder onderzoek essentieel voor het verfijnen van genetische risicovoorspellingsmodellen en het identificeren van nieuwe therapeutische doelen. Het vermogen om reproductieve gezondheidsrisico's te voorspellen door middel van genetica zou een revolutie teweeg kunnen brengen in de manier waarop vrouwen wereldwijd met hun gezondheid omgaan.

Over de studie

Genetische gegevens werden geanalyseerd van grote biobankcohorten, waaronder de Estse Biobank (ESTBB) en Finngen, waar bijna 300.000 vrouwen deel van uitmaakten. Diagnosecodes uit de International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10) werden gebruikt om gevallen en controles te definiëren voor 42 fenotypen op het gebied van de reproductieve gezondheid. Genotypering werd uitgevoerd met behulp van genoombrede arrays met hoge dichtheid, gevolgd door imputatie met referentiepanelen om de dekking van varianten te vergroten.

GWAS werd uitgevoerd met behulp van een inverse variantie-gewogen meta-analyse met vaste effecten. Maatregelen voor kwaliteitscontrole omvatten filteren op beltarieven, Hardy-Winberg-evenwicht en imputatiekwaliteitsscores.

De onderzoekers identificeerden 83 genetische loci die nooit in verband waren gebracht met de reproductieve gezondheid van vrouwen, waardoor het begrip van deze aandoeningen werd vergroot.

De belangrijkste single nucleotide polymorphisms (SNP's) werden geïdentificeerd en genomische risicoloci werden geannoteerd met behulp van het FUMA functionele mapping en annotatie (FUMA) platform.

Genetische correlaties werden geschat met behulp van linkage disequilibrium assessment (LDSC) regressie (LDSC), en polygeniciteit en detectie werden beoordeeld met behulp van Mixer-software (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Om pleiotropie te beoordelen, werden loci geassocieerd met meerdere voortplantingsziekten in kaart gebracht en werden kandidaatgenen geprioriteerd met behulp van het Open Targets Genetics Portal. Bovendien werd een polygene risicoscore (PRS) voor ICP ontwikkeld en gevalideerd in zowel de Estse biobank als een onafhankelijk Noors cohort (Hunt-onderzoek), wat de robuustheid van de resultaten bevestigt.

Associaties tussen PRS en andere fenotypes werden onderzocht met behulp van fenomeenbrede associatiestudies (PHEA's). Alle analyses werden aangepast voor populatiestratificatie en potentiële confounders.

Studieresultaten

In totaal werden 195 genoombrede significante loci geïdentificeerd in de 42 fenotypen op het gebied van reproductieve gezondheid. Er werden verschillende voorheen ongeïdentificeerde en populatieverrijkte varianten gedetecteerd, wat het belang benadrukt van het bestuderen van diverse genetische achtergronden.

Onder de geïdentificeerde loci zijn genen betrokken bij hormonale regulatie (follikelstimulerend hormoon-bèta (FSHB), groeiregulatie door oestrogeen bij borstkanker 1 (Greb1), ontwikkeling van het geslachtsorgaan (Wnt-familielid 4 (Wnt4), gepaarde box-gen 8 (PAX8), WNT-familietumor 1 (Wnt1) en folliculogenese (Pax8), Wnt-familietumor 1 (Wnt1) en folliculogenese (Pax8), Wilms-tumor 1 (Wt1) en folliculogenese (Pax8) worden beschouwd als belangrijke bijdragers aan de reproductieve gezondheid van vrouwen. Bovendien zijn nieuwe cysteloci in de eierstokken, zoals PDE4D, ID4 en NR0B1, geïdentificeerd, die nieuwe inzichten opleveren in de folliculogenese en potentiële medicijndoelen.

Veel van de geïdentificeerde genetische risico's houden verband met hormoonsignalering en de ontwikkeling van voortplantingsorganen, wat verklaart waarom zoveel aandoeningen de vruchtbaarheid en zwangerschap beïnvloeden.

Genetische correlatieanalyse bracht significante associaties aan het licht tussen verschillende voortplantingsstoornissen. Er zijn met name sterke correlaties waargenomen tussen baarmoederfibromen en overmatige menstruatie, en tussen cervicale dysplasie en cervicitis. Interessant genoeg rapporteerde de studie ook een negatieve genetische correlatie tussen PCOS en vroeggeboorte, wat in tegenspraak is met epidemiologische studies en de noodzaak van verder onderzoek benadrukt.

Deze resultaten suggereren dat overlappende genetische routes bijdragen aan deze aandoeningen. Polygeniciteitsanalyse onthulde dat reproductieve gezondheidsstoornissen een hoge mate van genetische complexiteit hebben, waarbij veel kleine effectvarianten bijdragen aan de vatbaarheid voor ziekten. Schattingen van de erfelijkheid liepen sterk uiteen, van 1% tot 21%, met hogere schattingen voor stofwisselingsziekten zoals ICP (12–30%) en PCOS (10–21%).

PRS voor ICP vertoonde een significante associatie met ziekterisico. Vrouwen in het hoogste deciel van de PRS hadden een ICP-prevalentie van 6,1% vergeleken met 0,9% in het laagste deciel. De odds ratio voor ICP in het hoogste PRS-deciel vergeleken met het laagste was 6,7 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Het model met PRS verbeterde de risicovoorspelling en bereikte een oppervlakte onder de curve (AUC) van 0,66. Belangrijk is dat validatie in het jachtonderzoek de associatie verhoogde met een odds ratio van 1,7 (95% BI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) per standaarddeviatie, en een AUC van 0,71, wat het potentiële klinische voordeel benadrukt.

Naast ICP identificeerden PHEA's cholelithiasis als een fenotype dat significant geassocieerd is met de ICP-PRS, wat een gemeenschappelijke genetische basis tussen deze aandoeningen ondersteunt. Bovendien werden pleiotrope loci geïdentificeerd, waarbij sommige genen associaties tussen meerdere fenotypes vertoonden, wat de genetische interconnectiviteit van voortplantingsstoornissen versterkte. Wnt4 werd bijvoorbeeld geassocieerd met baarmoederfibromen, endometriose, verzakking van de bekkenorganen, nekdysplasie en onvruchtbaarheid, die via genetische verbanden naar voren kwamen.

Deze resultaten hebben verstrekkende gevolgen. Het begrijpen van genetische aanleg kan individuen helpen weloverwogen beslissingen te nemen over reproductieve gezondheid, artsen te helpen bij vroege diagnoses en het volksgezondheidsbeleid te begeleiden om voortplantingsstoornissen op wereldschaal beter aan te pakken. Gepersonaliseerde risicobeoordeling zou de gezondheidszorg voor vrouwen kunnen transformeren door over te schakelen van reactieve naar proactieve interventies. Bovendien benadrukt de studie potentiële evolutionaire afwegingen in het voortbestaan ​​van genetische risicofactoren, zoals de rol van PCOS-geassocieerde varianten bij reproductieve veroudering en het balanceren van selectie.

Conclusies

Samenvattend onderstrepen de resultaten de polygene aard van deze aandoeningen en benadrukken ze gezamenlijk de genetische factoren die ten grondslag liggen aan meerdere voortplantingsstoornissen. De ontwikkeling van PRS voor ICP demonstreert het potentieel voor genetische risicovoorspelling in de klinische praktijk, wat zou kunnen dienen als basis voor gepersonaliseerde monitoring en vroege interventies.

De identificatie van pleiotrope loci suggereert dat gemeenschappelijke genetische routes bijdragen aan diverse reproductieve ziekten en de weg vrijmaken voor gerichte therapeutische strategieën. Niettemin erkent de studie beperkingen zoals het vertrouwen op ICD-10-codes en de noodzaak van verdere replicatie in niet-Europese populaties.

Het integreren van genetische gegevens met klinische en omgevingsfactoren is essentieel om deze bevindingen te vertalen in verbeterde gezondheidsstrategieën voor vrouwen over de hele wereld. Door gebruik te maken van genetische inzichten kunnen gezondheidszorgsystemen middelen beter toewijzen, preventieve interventies ontwerpen en uiteindelijk de levenskwaliteit van miljoenen vrouwen wereldwijd verbeteren.

Bronnen: