Forskere oppdager 195 genetiske risikofaktorer som driver kvinners reproduktive sykdommer

Forskere oppdager 195 genetiske risikofaktorer som driver kvinners reproduktive sykdommer

Denne banebrytende studien viser hvordan ditt DNA kan forme fremtiden for reproduktiv helse - og hva dette betyr for millioner av kvinner over hele verden, fra å avdekke skjulte genetiske risikoer til å utvikle prediktive verktøy.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetNaturmedisinForskere i Estland og Norge identifiserte genetiske risikofaktorer assosiert med kvinnelige reproduktive helsetilstander gjennom genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) og vurderte deres kliniske betydning.

bakgrunn

Én av ti kvinner over hele verden lider av en reproduktiv helselidelse, men mange av disse tilstandene er fortsatt dårlig forstått. Hva om nøkkelen til å låse opp bedre behandling ligger i genene våre? Kvinnelige reproduktive helseforstyrrelser påvirker millioner, påvirker fruktbarhet, graviditetsutfall og generelt velvære.

Sykdommer som polycystisk ovariesyndrom (PCOS), endometriose og intrahepatisk kolestase ved graviditet (ICP) er assosiert med genetiske og miljømessige faktorer. Til tross for fremskritt forblir mange underliggende genetiske risikofaktorer uidentifisert.

Noen genetiske varianter knyttet til reproduktive forhold er også knyttet til andre helseproblemer som brystkreft, noe som viser hvor sammenkoblet disse risikoene kan være.

Studier har vist at genetiske variasjoner påvirker mottakelighet for disse lidelsene, men eksisterende forskning har først og fremst fokusert på vanlige varianter og ignorert sjeldne eller populasjonsspesifikke varianter. Den nye studien viser viktigheten av å analysere genetiske data fra isolerte populasjoner som Finland og Estland, der unike populasjonsrelaterte varianter kan dukke oppChek2OgMyh11har blitt identifisert – varianter som er mye sjeldnere i andre europeiske bestander. I tillegg er genetiske korrelasjoner mellom ulike reproduktive helsesykdommer ikke godt forstått.

Å forstå disse genetiske predisposisjonene kan hjelpe til med risikovurdering, tidlig diagnose og personlig tilpassede behandlingsstrategier.

Gitt kompleksiteten til disse forholdene, er ytterligere undersøkelser avgjørende for å raffinere genetiske risikoprediksjonsmodeller og identifisere nye terapeutiske mål. Evnen til å forutsi reproduktive helserisikoer gjennom genetikk kan revolusjonere hvordan kvinner håndterer helsen sin over hele verden.

Om studiet

Genetiske data ble analysert fra store biobank-kohorter, inkludert Estonian Biobank (ESTBB) og Finngen, som inkluderte nesten 300 000 kvinner. Diagnosekoder fra International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10) ble brukt for å definere tilfeller og kontroller for 42 reproduktive helsefenotyper. Genotyping ble utført ved bruk av genom-brede arrays med høy tetthet, etterfulgt av imputering med referansepaneler for å øke variantdekningen.

GWAS ble utført ved bruk av en invers variansvektet metaanalysetilnærming med faste effekter. Kvalitetskontrolltiltak inkluderte filtrering for samtaletakster, Hardy-Winberg-likevekt og imputasjonskvalitetspoeng.

Forskerne identifiserte 83 genetiske loci som aldri hadde vært knyttet til kvinnelig reproduktiv helse, og utvidet forståelsen av disse lidelsene.

De ledende enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) ble identifisert, og genomiske risikoloki ble kommentert ved bruk av FUMA-plattformen for funksjonell kartlegging og annotering.

Genetiske korrelasjoner ble estimert ved bruk av koblingsulikevektsvurdering (LDSC) regresjon (LDSC), og polygenisitet og deteksjon ble vurdert ved bruk av Mixer-programvare (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

For å vurdere pleiotropi ble loci assosiert med flere reproduktive sykdommer kartlagt og kandidatgener ble prioritert ved bruk av Open Targets Genetics Portal. Videre ble en polygen risikoscore (PRS) for ICP utviklet og validert i både den estiske biobanken og en uavhengig norsk kohort (Hunt-studie), som bekrefter robustheten til resultatene.

Assosiasjoner mellom PRS og andre fenotyper ble undersøkt ved bruk av fenomenomfattende assosiasjonsstudier (PHEA). Alle analyser ble justert for populasjonsstratifisering og potensielle konfoundere.

Studieresultater

Totalt 195 genomomfattende signifikante loci ble identifisert i de 42 reproduktive helsefenotypene. Flere tidligere uidentifiserte og befolkningsberikede varianter ble oppdaget, noe som understreker viktigheten av å studere ulike genetiske bakgrunner.

Blant de identifiserte loki, gener involvert i hormonregulering (follikkelstimulerende hormon-beta (FSHB), vekstregulering av østrogen i brystkreft 1 (Greb1), utvikling av kjønnsorganer (Wnt familiemedlem 4 (Wnt4), paret boksgen 8 (PAX8), WNT familie tumor 1 (Wnt8 familie tumor 1 (Wnt8 familie), tumor 1 (Wnt 8 familie) (Wnt1) og Folliculogenesis (Pax8), Wilms tumor 1 (Wt1) og folliculogenesis (Pax8), er registrert som viktige bidragsytere til kvinnelig reproduktiv helse. I tillegg har nye ovariecyster loci som PDE4D, ID4 og NR0B1 blitt identifisert, noe som gir ny innsikt i medisiner og folli.

Mange av de identifiserte genetiske risikoene er relatert til hormonsignalering og utvikling av reproduktive organer, og forklarer hvorfor så mange forhold påvirker fruktbarhet og graviditet.

Genetisk korrelasjonsanalyse avslørte signifikante assosiasjoner mellom ulike reproduksjonsforstyrrelser. Spesielt har sterke korrelasjoner blitt observert mellom livmorfibromer og overdreven menstruasjon og mellom cervikal dysplasi og cervicitt. Interessant nok rapporterte studien også en negativ genetisk korrelasjon mellom PCOS og prematur fødsel, noe som motsier epidemiologiske studier og fremhever behovet for ytterligere undersøkelser.

Disse resultatene tyder på at overlappende genetiske veier bidrar til disse forholdene. Polygenitetsanalyse avslørte at reproduktive helseforstyrrelser har en høy grad av genetisk kompleksitet, med mange små effektvarianter som bidrar til sykdomsfølsomhet. Estimater av arvelighet varierte mye, fra 1 % til 21 %, med høyere estimater for metabolske sykdommer som ICP (12–30 %) og PCOS (10–21 %).

PRS for ICP viste en signifikant sammenheng med sykdomsrisiko. Kvinner i den høyeste desilen av PRS hadde en ICP-prevalens på 6,1 % sammenlignet med 0,9 % i den laveste desilen. Oddsratioen for ICP i den høyeste PRS-desilen sammenlignet med den laveste var 6,7 (95 % konfidensintervall [KI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Modellen med PRS forbedret risikoprediksjon og oppnådde et areal under kurven (AUC) på 0,66. Det er viktig at validering i jaktstudien økte assosiasjonen med en oddsratio på 1,7 (95 % KI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) per standardavvik, og en AUC på 0,71, noe som fremhever den potensielle kliniske fordelen.

Bortsett fra ICP, identifiserte PHEAs kolelithiasis som en fenotype som er betydelig assosiert med ICP-PRS, og støtter et felles genetisk grunnlag mellom disse tilstandene. I tillegg ble pleiotrope loci identifisert, med noen gener som viser assosiasjoner på tvers av flere fenotyper, noe som forsterker den genetiske sammenkoblingen av reproduktive lidelser. For eksempel var Wnt4 assosiert med livmorfibroider, endometriose, prolaps i bekkenorganet, nakkedysplasi og infertilitet, som dukket opp på tvers av genetiske koblinger.

Disse resultatene har vidtrekkende implikasjoner. Å forstå genetisk disposisjon kan hjelpe enkeltpersoner å ta informerte reproduktive helsebeslutninger, hjelpe klinikere med tidlig diagnose og veilede folkehelsepolitikken for å bedre adressere reproduktive lidelser på global skala. Personlig risikovurdering kan forvandle kvinners helsetjenester ved å skifte fra reaktive til proaktive intervensjoner. Videre fremhever studien potensielle evolusjonære avveininger i vedvarende genetiske risikofaktorer, slik som rollen til PCOS-assosierte varianter i reproduktiv aldring og balansering av seleksjon.

Konklusjoner

Oppsummert understreker resultatene den polygene naturen til disse tilstandene og fremhever samlet genetiske faktorer som ligger til grunn for flere reproduktive lidelser. Utviklingen av PRS for ICP viser potensialet for genetisk risikoprediksjon i klinisk praksis, noe som kan informere personlig overvåking og tidlig intervensjon.

Identifikasjonen av pleiotrope loci antyder at vanlige genetiske veier bidrar til forskjellige reproduktive sykdommer og baner vei for målrettede terapeutiske strategier. Ikke desto mindre anerkjenner studien begrensninger som avhengighet av ICD-10-koder og behovet for ytterligere replikering i ikke-europeiske populasjoner.

Integrering av genetiske data med kliniske og miljømessige faktorer er avgjørende for å oversette disse funnene til forbedrede helsestrategier for kvinner over hele verden. Ved å utnytte genetisk innsikt kan helsesystemer bedre allokere ressurser, utforme forebyggende intervensjoner og til slutt forbedre livskvaliteten for millioner av kvinner over hele verden.

Kilder: