Naukowcy odkrywają 195 genetycznych czynników ryzyka powodujących choroby reprodukcyjne u kobiet

Naukowcy odkrywają 195 genetycznych czynników ryzyka powodujących choroby reprodukcyjne u kobiet

To przełomowe badanie pokazuje, w jaki sposób Twoje DNA może kształtować przyszłość zdrowia reprodukcyjnego i co to oznacza dla milionów kobiet na całym świecie, od odkrycia ukrytych zagrożeń genetycznych po opracowanie narzędzi predykcyjnych.

W badaniu opublikowanym niedawno w czasopiśmieMedycyna naturalnaNaukowcy z Estonii i Norwegii zidentyfikowali genetyczne czynniki ryzyka związane z problemami zdrowia reprodukcyjnego kobiet w drodze badań asocjacyjnych obejmujących cały genom (GWAS) i ocenili ich znaczenie kliniczne.

tło

Jedna na dziesięć kobiet na świecie cierpi na zaburzenia zdrowia reprodukcyjnego, choć wiele z tych schorzeń pozostaje słabo poznanych. A co, jeśli klucz do lepszego leczenia leży w naszych genach? Zaburzenia zdrowia reprodukcyjnego kobiet dotykają miliony kobiet, wpływając na płodność, przebieg ciąży i ogólne samopoczucie.

Choroby takie jak zespół policystycznych jajników (PCOS), endometrioza i wewnątrzwątrobowa cholestaza ciążowa (ICP) są powiązane z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Pomimo postępu wiele genetycznych czynników ryzyka pozostaje niezidentyfikowanych.

Niektóre warianty genetyczne powiązane z warunkami rozrodczymi są również powiązane z innymi problemami zdrowotnymi, takimi jak rak piersi, co pokazuje, jak powiązane mogą być te zagrożenia.

Badania wykazały, że różnice genetyczne wpływają na podatność na te zaburzenia, jednak istniejące badania skupiały się przede wszystkim na powszechnych wariantach i ignorowały warianty rzadkie lub specyficzne dla populacji. Nowe badanie pokazuje, jak ważne jest analizowanie danych genetycznych z izolowanych populacji, takich jak Finlandia i Estonia, gdzie mogą pojawić się unikalne warianty populacyjneSprawdź2IMyh11zidentyfikowano – warianty, które są znacznie rzadsze w innych populacjach europejskich. Ponadto korelacje genetyczne między różnymi zaburzeniami zdrowia reprodukcyjnego nie są dobrze poznane.

Zrozumienie tych predyspozycji genetycznych może pomóc w ocenie ryzyka, wczesnej diagnozie i spersonalizowanych strategiach leczenia.

Biorąc pod uwagę złożoność tych schorzeń, dalsze badania są niezbędne do udoskonalenia modeli przewidywania ryzyka genetycznego i zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych. Zdolność przewidywania zagrożeń dla zdrowia reprodukcyjnego na podstawie genetyki może zrewolucjonizować sposób, w jaki kobiety dbają o swoje zdrowie na całym świecie.

O badaniu

Przeanalizowano dane genetyczne pochodzące z dużych kohort biobanków, w tym estońskiego Biobanku (ESTBB) i Finngen, które obejmowały prawie 300 000 kobiet. Do zdefiniowania przypadków i kontroli 42 fenotypów zdrowia reprodukcyjnego wykorzystano kody diagnostyczne z Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, wersja dziesiąta (ICD-10). Genotypowanie przeprowadzono przy użyciu macierzy obejmujących cały genom o dużej gęstości, a następnie imputowano panelami referencyjnymi w celu zwiększenia zasięgu wariantów.

GWAS przeprowadzono przy użyciu metody metaanalizy efektów stałych ważonej odwrotną wariancją. Środki kontroli jakości obejmowały filtrowanie stawek za połączenia, równowagę Hardy'ego-Winberga i wyniki jakości imputacji.

Naukowcy zidentyfikowali 83 loci genetyczne, których nigdy nie powiązano ze zdrowiem reprodukcyjnym kobiet, poszerzając wiedzę na temat tych zaburzeń.

Zidentyfikowano główne polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) i opatrzono adnotacjami loci ryzyka genomowego przy użyciu platformy funkcjonalnego mapowania i adnotacji FUMA (FUMA).

Korelacje genetyczne oszacowano za pomocą regresji oceny nierównowagi powiązań (LDSC), a poligeniczność i wykrywalność oceniono za pomocą oprogramowania Mixer (Narzędzie analizy poligeniczności i odkrycia).

Aby ocenić plejotropię, zmapowano loci związane z wieloma chorobami rozrodczymi i nadano priorytet genom kandydującym, korzystając z portalu Open Targets Genetics. Ponadto opracowano i zweryfikowano punktację ryzyka wielogenowego (PRS) dla ICP zarówno w estońskim biobanku, jak i w niezależnej norweskiej kohorcie (badanie Hunta), potwierdzając wiarygodność wyników.

Powiązania między PRS a innymi fenotypami zbadano za pomocą badań asocjacyjnych obejmujących całe zjawisko (PHEA). Wszystkie analizy skorygowano pod kątem stratyfikacji populacji i potencjalnych czynników zakłócających.

Wyniki badań

W sumie zidentyfikowano 195 loci istotnych dla całego genomu w 42 fenotypach zdrowia reprodukcyjnego. Wykryto kilka wcześniej niezidentyfikowanych i wzbogaconych w populację wariantów, co podkreśla znaczenie badania zróżnicowanego tła genetycznego.

Wśród zidentyfikowanych loci znajdują się geny zaangażowane w regulację hormonalną (hormon folikulotropowy beta (FSHB), regulację wzrostu przez estrogeny w raku piersi 1 (Greb1), rozwój narządów płciowych (członek rodziny Wnt 4 (Wnt4), gen 8 sparowanej skrzynki (PAX8), guz 1 z rodziny WNT (Wnt1) i folikulogeneza (Pax8), guz z rodziny Wnt 1 (Wnt1) i folikulogeneza (Pax8), guz Wilmsa 1 (Wt1) i folikulogeneza (Pax8) są uznawane za ważne czynniki wpływające na zdrowie reprodukcyjne kobiet. Ponadto zidentyfikowano nowe loci torbieli jajnika, takie jak PDE4D, ID4 i NR0B1, dostarczając nowych informacji na temat folikulogenezy i potencjalnych celów leków.

Wiele zidentyfikowanych zagrożeń genetycznych jest związanych z sygnalizacją hormonalną i rozwojem narządów rozrodczych, co wyjaśnia, dlaczego tak wiele schorzeń wpływa na płodność i ciążę.

Analiza korelacji genetycznej ujawniła istotne powiązania między różnymi zaburzeniami reprodukcji. Warto zauważyć, że zaobserwowano silne korelacje pomiędzy mięśniakami macicy a nadmiernymi miesiączkami oraz pomiędzy dysplazją szyjki macicy a zapaleniem szyjki macicy. Co ciekawe, w badaniu wykazano również negatywną korelację genetyczną między PCOS a porodem przedwczesnym, co zaprzecza badaniom epidemiologicznym i podkreśla potrzebę dalszych badań.

Wyniki te sugerują, że nakładające się szlaki genetyczne przyczyniają się do tych schorzeń. Analiza poligeniczności ujawniła, że ​​zaburzenia zdrowia reprodukcyjnego mają wysoki stopień złożoności genetycznej, a wiele wariantów o niewielkim wpływie przyczynia się do podatności na choroby. Szacunki dotyczące odziedziczalności były bardzo zróżnicowane, od 1% do 21%, przy czym wyższe szacunki dotyczyły chorób metabolicznych, takich jak ICP (12–30%) i PCOS (10–21%).

PRS dla ICP wykazał istotny związek z ryzykiem choroby. W przypadku kobiet z najwyższego decyla PRS częstość występowania ICP wynosiła 6,1% w porównaniu z 0,9% w najniższym decylu. Iloraz szans dla ICP w najwyższym decylu PRS w porównaniu z najniższym wyniósł 6,7 (95% przedział ufności [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Model z PRS poprawił przewidywanie ryzyka i osiągnął pole pod krzywą (AUC) wynoszące 0,66. Co ważne, walidacja w badaniu dotyczącym polowań zwiększyła powiązanie z ilorazem szans wynoszącym 1,7 (95% CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) na odchylenie standardowe i AUC wynoszącym 0,71, co podkreśla potencjalną korzyść kliniczną.

Oprócz ICP, badacze PHEA zidentyfikowali kamicę żółciową jako fenotyp istotnie powiązany z ICP-PRS, co potwierdza wspólną podstawę genetyczną tych schorzeń. Ponadto zidentyfikowano loci plejotropowe, przy czym niektóre geny wykazują powiązania między wieloma fenotypami, co wzmacnia wzajemne powiązania genetyczne zaburzeń reprodukcji. Na przykład Wnt4 powiązano z mięśniakami macicy, endometriozą, wypadaniem narządów miednicy mniejszej, dysplazją szyi i niepłodnością, które wynikały z powiązań genetycznych.

Wyniki te mają daleko idące implikacje. Zrozumienie predyspozycji genetycznych może pomóc jednostkom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących zdrowia reprodukcyjnego, pomóc klinicystom we wczesnej diagnozie i ukierunkować politykę zdrowia publicznego w celu lepszego rozwiązywania problemów związanych z zaburzeniami reprodukcji w skali globalnej. Spersonalizowana ocena ryzyka może zmienić opiekę zdrowotną kobiet poprzez przejście z interwencji reaktywnych na proaktywne. Co więcej, badanie podkreśla potencjalne kompromisy ewolucyjne w zakresie utrzymywania się genetycznych czynników ryzyka, takie jak rola wariantów związanych z PCOS w starzeniu się reprodukcyjnym i selekcji równoważącej.

Wnioski

Podsumowując, wyniki podkreślają wielogenowy charakter tych schorzeń i łącznie podkreślają czynniki genetyczne leżące u podstaw wielu zaburzeń rozrodczości. Rozwój PRS dla ICP pokazuje potencjał przewidywania ryzyka genetycznego w praktyce klinicznej, co może pomóc w spersonalizowanym monitorowaniu i wczesnych interwencjach.

Identyfikacja loci plejotropowych sugeruje, że wspólne szlaki genetyczne przyczyniają się do różnorodnych chorób reprodukcyjnych i torują drogę ukierunkowanym strategiom terapeutycznym. Niemniej jednak w badaniu wskazano ograniczenia, takie jak poleganie na kodach ICD-10 i potrzeba dalszej replikacji w populacjach pozaeuropejskich.

Integracja danych genetycznych z czynnikami klinicznymi i środowiskowymi jest niezbędna do przełożenia tych odkryć na ulepszone strategie zdrowotne dla kobiet na całym świecie. Wykorzystując wiedzę genetyczną, systemy opieki zdrowotnej mogą lepiej przydzielać zasoby, opracowywać interwencje zapobiegawcze i ostatecznie poprawiać jakość życia milionów kobiet na całym świecie.

Źródła: