Vedci objavili 195 genetických rizikových faktorov, ktoré spôsobujú ženské reprodukčné choroby

Vedci objavili 195 genetických rizikových faktorov, ktoré spôsobujú ženské reprodukčné choroby

Táto prelomová štúdia ukazuje, ako môže vaša DNA formovať budúcnosť reprodukčného zdravia – a čo to znamená pre milióny žien na celom svete, od odhaľovania skrytých genetických rizík až po vývoj prediktívnych nástrojov.

V štúdii nedávno publikovanej v časopisePrírodná medicínaVýskumníci v Estónsku a Nórsku identifikovali genetické rizikové faktory spojené s podmienkami reprodukčného zdravia žien prostredníctvom celogenómových asociačných štúdií (GWAS) a vyhodnotili ich klinický význam.

pozadia

Jedna z desiatich žien na celom svete trpí poruchou reprodukčného zdravia, no mnohé z týchto stavov sú stále nedostatočne pochopené. Čo ak kľúč k lepšej liečbe leží v našich génoch? Poruchy ženského reprodukčného zdravia ovplyvňujú milióny ľudí a ovplyvňujú plodnosť, výsledky tehotenstva a celkovú pohodu.

Choroby ako syndróm polycystických ovárií (PCOS), endometrióza a intrahepatálna cholestáza tehotenstva (ICP) sú spojené s genetickými a environmentálnymi faktormi. Napriek pokroku zostáva mnoho základných genetických rizikových faktorov neidentifikovaných.

Niektoré genetické varianty spojené s reprodukčnými podmienkami sú tiež spojené s inými zdravotnými problémami, ako je rakovina prsníka, čo ukazuje, ako môžu byť tieto riziká vzájomne prepojené.

Štúdie ukázali, že genetické variácie ovplyvňujú náchylnosť k týmto poruchám, ale existujúci výskum sa zameral predovšetkým na bežné varianty a ignoroval zriedkavé alebo populačne špecifické varianty. Nová štúdia ukazuje dôležitosť analýzy genetických údajov z izolovaných populácií, ako je Fínsko a Estónsko, kde sa môžu objaviť jedinečné varianty súvisiace s populáciouChek2AMyh11boli identifikované varianty, ktoré sú v iných európskych populáciách oveľa zriedkavejšie. Okrem toho nie sú dobre pochopené genetické korelácie medzi rôznymi poruchami reprodukčného zdravia.

Pochopenie týchto genetických predispozícií môže pomôcť pri hodnotení rizika, včasnej diagnóze a personalizovaných liečebných stratégiách.

Vzhľadom na zložitosť týchto stavov je ďalšie skúmanie nevyhnutné na spresnenie modelov predikcie genetického rizika a identifikáciu nových terapeutických cieľov. Schopnosť predpovedať riziká reprodukčného zdravia prostredníctvom genetiky by mohla spôsobiť revolúciu v tom, ako ženy na celom svete riadia svoje zdravie.

O štúdiu

Genetické údaje boli analyzované z veľkých kohort biobank, vrátane Estónskej biobanky (ESTBB) a Finngen, ktoré zahŕňali takmer 300 000 žien. Diagnostické kódy z Medzinárodnej klasifikácie chorôb, desiata revízia (ICD-10) sa použili na definovanie prípadov a kontrol pre 42 fenotypov reprodukčného zdravia. Genotypizácia sa uskutočňovala pomocou polí s vysokou hustotou celého genómu, po čom nasledovala imputácia s referenčnými panelmi na zvýšenie pokrytia variantov.

GWAS sa uskutočňoval pomocou prístupu metaanalýzy s fixnými efektmi váženými inverzným rozptylom. Opatrenia na kontrolu kvality zahŕňali filtrovanie sadzieb za hovory, Hardy-Winbergovu rovnováhu a skóre kvality imputácie.

Vedci identifikovali 83 genetických lokusov, ktoré nikdy neboli spojené so ženským reprodukčným zdravím, čím sa rozšírilo chápanie týchto porúch.

Identifikovali sa hlavné jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) a lokusy genómového rizika sa anotovali pomocou platformy funkčného mapovania a anotácie FUMA (FUMA).

Genetické korelácie sa odhadli pomocou regresie hodnotenia nerovnováhy väzieb (LDSC) (LDSC) a polygénnosť a detekcia sa hodnotili pomocou softvéru Mixer (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

Na posúdenie pleiotropie sa zmapovali lokusy spojené s viacerými reprodukčnými chorobami a uprednostnili sa kandidátske gény pomocou portálu Open Targets Genetics Portal. Okrem toho bolo vyvinuté a potvrdené skóre polygénneho rizika (PRS) pre ICP v estónskej biobanke aj v nezávislej nórskej kohorte (štúdia Hunt), čo potvrdzuje robustnosť výsledkov.

Asociácie medzi PRS a inými fenotypmi sa skúmali pomocou celosvetových asociačných štúdií (PHEA). Všetky analýzy boli upravené pre stratifikáciu populácie a potenciálne mätúce faktory.

Výsledky štúdie

V 42 fenotypoch reprodukčného zdravia bolo identifikovaných celkovo 195 významných lokusov pre celý genóm. Bolo zistených niekoľko predtým neidentifikovaných variantov obohatených o populáciu, čo zdôrazňuje dôležitosť štúdia rôznych genetických pozadí.

Medzi identifikovanými lokusmi sú gény zapojené do hormonálnej regulácie (folikuly stimulujúci hormón-beta (FSHB), regulácie rastu estrogénom pri rakovine prsníka 1 (Greb1), vývoja pohlavného traktu (člen rodiny Wnt 4 (Wnt4), gén párového boxu 8 (PAX8), nádor rodiny WNT 1 (Wnt1) a folikulogenéza (Pax8 a rodina Wntli), Follikulogenéza (Pax8 a rodina Wntli) (Pax8), Wilmsov nádor 1 (Wt1) a folikulogenéza (Pax8) sú zaznamenané ako dôležité faktory, ktoré prispievajú k ženskému reprodukčnému zdraviu.

Mnohé z identifikovaných genetických rizík súvisia s hormonálnou signalizáciou a vývojom reprodukčných orgánov, čo vysvetľuje, prečo toľko stavov ovplyvňuje plodnosť a tehotenstvo.

Genetická korelačná analýza odhalila významné súvislosti medzi rôznymi reprodukčnými poruchami. Pozoruhodné boli silné korelácie medzi maternicovými fibroidmi a nadmernou menštruáciou a medzi cervikálnou dyspláziou a cervicitídou. Je zaujímavé, že štúdia tiež uviedla negatívnu genetickú koreláciu medzi PCOS a predčasným pôrodom, čo je v rozpore s epidemiologickými štúdiami a zdôrazňuje potrebu ďalšieho vyšetrovania.

Tieto výsledky naznačujú, že k týmto stavom prispievajú prekrývajúce sa genetické dráhy. Analýza polygenicity odhalila, že poruchy reprodukčného zdravia majú vysoký stupeň genetickej zložitosti, pričom mnohé varianty malého účinku prispievajú k náchylnosti na ochorenie. Odhady dedičnosti sa značne líšili, od 1 % do 21 %, s vyššími odhadmi pre metabolické ochorenia, ako je ICP (12–30 %) a PCOS (10–21 %).

PRS pre ICP ukázal významnú súvislosť s rizikom ochorenia. Ženy v najvyššom decile PRS mali prevalenciu ICP 6,1 % v porovnaní s 0,9 % v najnižšom decile. Pomer šancí pre ICP v najvyššom decile PRS v porovnaní s najnižším bol 6,7 (95 % interval spoľahlivosti [CI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Model s PRS zlepšil predikciu rizika a dosiahol plochu pod krivkou (AUC) 0,66. Dôležité je, že validácia v loveckej štúdii zvýšila asociáciu s pomerom pravdepodobnosti 1,7 (95 % CI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) na štandardnú odchýlku a AUC 0,71, čo zvýraznilo potenciálny klinický prínos.

Okrem ICP identifikovali PHEA cholelitiázu ako fenotyp významne spojený s ICP-PRS, čo podporuje spoločný genetický základ medzi týmito stavmi. Okrem toho boli identifikované pleiotropné lokusy, pričom niektoré gény vykazovali asociácie naprieč viacerými fenotypmi, čím sa posilnila genetická prepojenosť reprodukčných porúch. Napríklad Wnt4 bol spojený s maternicovými fibroidmi, endometriózou, prolapsom panvových orgánov, dyspláziou krku a neplodnosťou, ktoré sa objavili naprieč genetickými väzbami.

Tieto výsledky majú ďalekosiahle dôsledky. Pochopenie genetickej predispozície môže pomôcť jednotlivcom robiť informované rozhodnutia týkajúce sa reprodukčného zdravia, pomôcť lekárom pri včasnej diagnostike a viesť politiku verejného zdravia k lepšiemu riešeniu reprodukčných porúch v globálnom meradle. Personalizované hodnotenie rizík by mohlo zmeniť zdravotnú starostlivosť o ženy prechodom od reaktívnych k proaktívnym zásahom. Štúdia ďalej zdôrazňuje potenciálne evolučné kompromisy v pretrvávaní genetických rizikových faktorov, ako je napríklad úloha variantov spojených s PCOS pri reprodukčnom starnutí a vyváženom výbere.

Závery

V súhrne výsledky podčiarkujú polygénnu povahu týchto stavov a spoločne zdôrazňujú genetické faktory, ktoré sú základom viacerých reprodukčných porúch. Vývoj PRS pre ICP demonštruje potenciál pre predikciu genetického rizika v klinickej praxi, ktorá by mohla poskytnúť informácie o personalizovanom monitorovaní a včasných intervenciách.

Identifikácia pleiotropných lokusov naznačuje, že bežné genetické dráhy prispievajú k rôznym reprodukčným ochoreniam a pripravujú pôdu pre cielené terapeutické stratégie. Napriek tomu štúdia uznáva obmedzenia, ako je spoliehanie sa na kódy ICD-10 a potreba ďalšej replikácie v neeurópskych populáciách.

Integrácia genetických údajov s klinickými a environmentálnymi faktormi je nevyhnutná na prenesenie týchto zistení do zlepšených zdravotných stratégií pre ženy na celom svete. Využitím genetických poznatkov môžu zdravotné systémy lepšie prideľovať zdroje, navrhovať preventívne zásahy a v konečnom dôsledku zlepšiť kvalitu života miliónov žien na celom svete.

Zdroje: