Forskare upptäcker 195 genetiska riskfaktorer som driver kvinnors reproduktiva sjukdomar

Forskare upptäcker 195 genetiska riskfaktorer som driver kvinnors reproduktiva sjukdomar

Denna banbrytande studie visar hur ditt DNA kan forma framtiden för reproduktiv hälsa - och vad detta betyder för miljontals kvinnor världen över, från att avslöja dolda genetiska risker till att utveckla prediktiva verktyg.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriftenNaturmedicinForskare i Estland och Norge identifierade genetiska riskfaktorer associerade med kvinnliga reproduktiva hälsotillstånd genom genomomfattande associationsstudier (GWAS) och bedömde deras kliniska betydelse.

bakgrund

En av tio kvinnor i världen lider av en reproduktiv hälsorubbning, men många av dessa tillstånd är fortfarande dåligt förstådda. Vad händer om nyckeln till att låsa upp bättre behandling ligger i våra gener? Kvinnliga reproduktiva hälsostörningar påverkar miljoner, påverkar fertilitet, graviditetsresultat och övergripande välbefinnande.

Sjukdomar som polycystiskt ovariesyndrom (PCOS), endometrios och intrahepatisk kolestas av graviditeten (ICP) är associerade med genetiska och miljömässiga faktorer. Trots framsteg förblir många underliggande genetiska riskfaktorer oidentifierade.

Vissa genetiska varianter kopplade till reproduktiva tillstånd är också kopplade till andra hälsoproblem som bröstcancer, vilket visar hur sammankopplade dessa risker kan vara.

Studier har visat att genetiska variationer påverkar känsligheten för dessa sjukdomar, men befintlig forskning har främst fokuserat på vanliga varianter och ignorerat sällsynta eller populationsspecifika varianter. Den nya studien visar vikten av att analysera genetiska data från isolerade populationer som Finland och Estland, där unika populationsrelaterade varianter kan förekommaChek2OchMyh11har identifierats – varianter som är mycket sällsynta i andra europeiska populationer. Dessutom är genetiska samband mellan olika reproduktiva hälsostörningar inte väl förstått.

Att förstå dessa genetiska anlag kan underlätta riskbedömning, tidig diagnos och personliga behandlingsstrategier.

Med tanke på komplexiteten hos dessa tillstånd är ytterligare undersökning avgörande för att förfina genetiska riskprediktionsmodeller och identifiera nya terapeutiska mål. Förmågan att förutsäga reproduktiva hälsorisker genom genetik kan revolutionera hur kvinnor hanterar sin hälsa över hela världen.

Om studien

Genetiska data analyserades från stora biobankskohorter, inklusive Estonian Biobank (ESTBB) och Finngen, som omfattade nästan 300 000 kvinnor. Diagnoskoder från International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10) användes för att definiera fall och kontroller för 42 reproduktiva hälsofenotyper. Genotypning utfördes med hjälp av högdensitetsgenomfattande arrayer, följt av imputering med referenspaneler för att öka varianttäckningen.

GWAS utfördes med en invers variansvägd metaanalysmetod med fasta effekter. Kvalitetskontrollåtgärder inkluderade filtrering för samtalspriser, Hardy-Winberg-jämvikt och imputerade kvalitetspoäng.

Forskarna identifierade 83 genetiska loci som aldrig hade kopplats till kvinnlig reproduktiv hälsa, vilket utökade förståelsen för dessa sjukdomar.

De ledande enkelnukleotidpolymorfismerna (SNP) identifierades och genomiska riskloki kommenterades med hjälp av FUMA-plattformen för funktionell kartläggning och annotering (FUMA).

Genetiska korrelationer uppskattades med hjälp av länkojämviktsbedömning (LDSC) regression (LDSC), och polygenicitet och detektion bedömdes med hjälp av Mixer-mjukvara (Polygenicity and Discovery Analysis Tool).

För att bedöma pleiotropi kartlades loci associerade med flera reproduktiva sjukdomar och kandidatgener prioriterades med hjälp av Open Targets Genetics Portal. Dessutom utvecklades och validerades en polygen riskpoäng (PRS) för ICP i både den estniska biobanken och en oberoende norsk kohort (Hunt-studie), vilket bekräftar resultatens robusthet.

Samband mellan PRS och andra fenotyper undersöktes med hjälp av fenomenomfattande associationsstudier (PHEA). Alla analyser justerades för befolkningsstratifiering och potentiella konfounders.

Studieresultat

Totalt 195 genomomfattande signifikanta loci identifierades i de 42 reproduktiva hälsofenotyperna. Flera tidigare oidentifierade och befolkningsanrikade varianter upptäcktes, vilket understryker vikten av att studera olika genetiska bakgrunder.

Bland de identifierade ställena, gener involverade i hormonreglering (follikelstimulerande hormon-beta (FSHB), tillväxtreglering av östrogen i bröstcancer 1 (Greb1), utveckling av könsorganen (Wnt familjemedlem 4 (Wnt4), parad box-gen 8 (PAX8), WNT-familjen tumör 1 (Wnt8-familjen tumör 1 (Wnt8-familjen) och tumörfamiljen Wnt1) (Wnt1) och Folliculogenesis (Pax8), Wilms tumör 1 (Wt1) och folliculogenes (Pax8), är registrerade som viktiga bidragsgivare till kvinnlig reproduktiv hälsa. Dessutom har nya ovariecystorloki som PDE4D, ID4 och NR0B1 identifierats, vilket ger nya insikter om läkemedel och follikulogener.

Många av de identifierade genetiska riskerna är relaterade till hormonsignalering och utvecklingen av reproduktionsorgan, vilket förklarar varför så många tillstånd påverkar fertilitet och graviditet.

Genetisk korrelationsanalys avslöjade signifikanta samband mellan olika reproduktionsstörningar. Speciellt har starka samband observerats mellan myom och överdriven menstruation och mellan cervikal dysplasi och cervicit. Intressant nog rapporterade studien också en negativ genetisk korrelation mellan PCOS och för tidig födsel, vilket motsäger epidemiologiska studier och belyser behovet av ytterligare utredning.

Dessa resultat tyder på att överlappande genetiska vägar bidrar till dessa tillstånd. Polygenicitetsanalys visade att reproduktiva hälsorubbningar har en hög grad av genetisk komplexitet, med många små effektvarianter som bidrar till sjukdomskänslighet. Uppskattningar av ärftlighet varierade stort, från 1 % till 21 %, med högre uppskattningar för metabola sjukdomar som ICP (12–30 %) och PCOS (10–21 %).

PRS för ICP visade ett signifikant samband med sjukdomsrisk. Kvinnor i den högsta decilen av PRS hade en ICP-prevalens på 6,1 % jämfört med 0,9 % i den lägsta decilen. Oddskvoten för ICP i den högsta PRS-decilen jämfört med den lägsta var 6,7 (95 % konfidensintervall [KI]: 5,0–9,3, p = 1,9 × 10⁻³).

Modellen med PRS förbättrade riskprediktionen och uppnådde en area under kurvan (AUC) på 0,66. Viktigt är att validering i jaktstudien ökade sambandet med en oddskvot på 1,7 (95 % KI: 1,3–2,1, p = 2,8 × 10⁻⁹) per standardavvikelse och en AUC på 0,71, vilket belyser den potentiella kliniska fördelen.

Bortsett från ICP, identifierade PHEAs kolelithiasis som en fenotyp som signifikant förknippas med ICP-PRS, vilket stöder en gemensam genetisk grund mellan dessa tillstånd. Dessutom identifierades pleiotropa loci, med vissa gener som visar associationer över flera fenotyper, vilket förstärker den genetiska sammankopplingen av reproduktionsstörningar. Till exempel associerades Wnt4 med myom, endometrios, bäckenorganframfall, nackdysplasi och infertilitet, som uppträdde över genetiska länkar.

Dessa resultat har långtgående konsekvenser. Att förstå genetisk predisposition kan hjälpa individer att fatta välgrundade reproduktiva hälsobeslut, hjälpa kliniker med tidig diagnos och vägleda folkhälsopolitiken för att bättre hantera reproduktiva störningar på global skala. Personlig riskbedömning kan förändra kvinnors hälsovård genom att gå från reaktiva till proaktiva insatser. Dessutom belyser studien potentiella evolutionära avvägningar i beständigheten av genetiska riskfaktorer, såsom rollen av PCOS-associerade varianter i reproduktivt åldrande och balanserande urval.

Slutsatser

Sammanfattningsvis understryker resultaten den polygena naturen hos dessa tillstånd och belyser tillsammans genetiska faktorer som ligger bakom flera reproduktionsstörningar. Utvecklingen av PRS för ICP visar potentialen för genetisk riskförutsägelse i klinisk praxis, vilket kan ge information om personlig övervakning och tidiga insatser.

Identifieringen av pleiotropa loci tyder på att vanliga genetiska vägar bidrar till olika reproduktiva sjukdomar och banar väg för riktade terapeutiska strategier. Icke desto mindre erkänner studien begränsningar såsom beroende av ICD-10-koder och behovet av ytterligare replikering i icke-europeiska populationer.

Att integrera genetiska data med kliniska och miljömässiga faktorer är avgörande för att omsätta dessa resultat till förbättrade hälsostrategier för kvinnor över hela världen. Genom att utnyttja genetiska insikter kan hälsosystemen bättre allokera resurser, utforma förebyggande insatser och i slutändan förbättra livskvaliteten för miljontals kvinnor världen över.

Källor: