Липидният метаболизъм като двигател на терапевтичната резистентност при тройно отрицателен рак на гърдата

Липидният метаболизъм като двигател на терапевтичната резистентност при тройно отрицателен рак на гърдата

Липидният метаболизъм се очертава като централен играч в прогресията и резистентността към терапия на рак на гърдата, особено в агресивния подтип, известен като тройно негативен рак на гърдата (TNBC). Този преглед подчертава как смущенията в регулацията на липидите могат значително да повлияят на поведението на клетките на рака на гърдата и да повлияят на техния растеж, метастази и отговор на лечението.

Промените в метаболизма на мастни киселини, холестерол, сфинголипиди и гликолипиди са дълбоко преплетени с оцеляването и инвазивността на раковите клетки на гърдата. Усвояването и биосинтезата на мастни киселини са особено регулирани нагоре в туморните клетки, което не само отговаря на клетъчните енергийни нужди, но също така поддържа мембранния синтез и вътреклетъчното сигнализиране. Ключови ензими и транспортери като CD36, FASN и FABP4 са инструмент за улесняване на тази метаболитна промяна, като по този начин подобряват туморната пролиферация и метастатичния потенциал.

При метаболизма на холестерола фокусът е върху това как повишеният синтез на холестерол и неговият мощен метаболит 27-хидроксихолестерол (27HC) ускоряват прогресията на тумора и увреждат имунните отговори. Протеини като SREBP2, NSDHL и Stard4 допълнително допринасят за тази дисрегулация, повишавайки оцеляването и пролиферацията на раковите клетки. Взаимодействието на 27HC с естрогенните рецептори и имуномодулаторните пътища усложнява терапевтичните стратегии, особено при хормонално чувствителни и резистентни тумори.

Двойната природа на метаболизма на сфинголипидите, особено контрастиращите роли на керамида и неговите гликозилирани производни, подчертава сложен метаболитен парадокс. Докато натрупването на керамид проявява тумор-супресивни ефекти, включително повишена апоптоза и химиотерапевтична сенсибилизация, гликозилирани форми като Globo-H-ceramide и GD2 са свързани с поддържането на туморогенезата, ангиогенезата и раковите стволови клетки.

Ключов резултат от препрограмирането на липидите е неговата роля в насърчаването на епителен мезенхимален преход (EMT), процес, свързан с повишена миграционна способност и лекарствена резистентност. Фактори като Elovl2, SGMS2 и CXCL8 модулират EMT чрез сложни сигнални каскади, включително TGF-β, PI3K/AKT и SREBP1/2 оси.

Освен присъщия метаболизъм на раковите клетки, заобикалящата туморна имунна микросреда също се настройва (време) в отговор на липидни сигнали. М2 макрофагите, фибробластите, свързани с рака, и CD8+ Т клетките показват фенотипни промени, задвижвани от липиди, които подпомагат идентифицирането на тумора и неуспеха на лечението.

Резистентността към стандартни лечения - включително химиотерапия, ендокринна терапия, HER2-насочена терапия и инхибитори на имунната контролна точка - е тясно свързана с пренастройването на липидния метаболизъм. Повишената регулация на CD36, Fasn, CPT1 и GPR120 илюстрира как туморните клетки експлоатират липидните пътища, за да избегнат апоптозата, да намалят натрупването на лекарства и да поддържат строителите на линията.

източници: