Metabolismus lipidů jako hnací síla terapeutické rezistence u triple-negativního karcinomu prsu

Metabolismus lipidů jako hnací síla terapeutické rezistence u triple-negativního karcinomu prsu

Metabolismus lipidů se ukázal jako ústřední hráč v progresi a odolnosti vůči léčbě rakoviny prsu, zejména u agresivního podtypu známého jako triple-negative breast cancer (TNBC). Tento přehled zdůrazňuje, jak mohou poruchy v regulaci lipidů významně ovlivnit chování buněk rakoviny prsu a ovlivnit jejich růst, metastázy a odpověď na léčbu.

Změny v metabolismu mastných kyselin, cholesterolu, sfingolipidů a glykolipidů jsou hluboce propojeny s přežitím a invazivitou buněk rakoviny prsu. Absorpce a biosyntéza mastných kyselin jsou zvláště upregulovány v nádorových buňkách, což nejen řeší požadavky na buněčnou energii, ale také podporuje syntézu membrán a intracelulární signalizaci. Klíčové enzymy a transportéry, jako je CD36, FASN a FABP4, jsou nástrojem pro usnadnění tohoto metabolického posunu, čímž zlepšují proliferaci nádoru a metastatický potenciál.

V metabolismu cholesterolu se zaměřujeme na to, jak zvýšená syntéza cholesterolu a jeho silný metabolit 27-hydroxycholesterol (27HC) urychlují progresi nádoru a zhoršují imunitní reakce. Proteiny jako SREBP2, NSDHL a Stard4 dále přispívají k této dysregulaci, zvyšují přežití a proliferaci rakovinných buněk. Interakce 27HC s estrogenovými receptory a imunomodulačními cestami komplikuje terapeutické strategie, zejména u hormonálně citlivých a rezistentních nádorů.

Duální povaha metabolismu sfingolipidů, zejména kontrastní role ceramidu a jeho glykosylovaných derivátů, zdůrazňuje složitý metabolický paradox. Zatímco akumulace ceramidu vykazuje tumor-supresivní účinky, včetně zvýšené apoptózy a senzibilizace vůči chemoterapii, glykosylované formy, jako je Globo-H-ceramid a GD2, jsou spojeny s udržováním tumorigeneze, angiogeneze a rakovinných kmenových buněk.

Klíčovým výsledkem přeprogramování lipidů je jeho role při podpoře epiteliálního mezenchymálního přechodu (EMT), což je proces spojený se zvýšenou migrační schopností a odolností vůči lékům. Faktory jako Elovl2, SGMS2 a CXCL8 modulují EMT prostřednictvím komplikovaných signálních kaskád včetně os TGF-β, PI3K/AKT a SREBP1/2.

Kromě vnitřního metabolismu rakovinných buněk se okolní imunitní mikroprostředí nádoru také přizpůsobuje (čas) v reakci na lipidové podněty. Makrofágy M2, fibroblasty spojené s rakovinou a CD8+ T buňky vykazují fenotypové posuny řízené lipidy, které podporují identifikaci nádoru a selhání léčby.

Odolnost vůči standardní léčbě – včetně chemoterapie, endokrinní terapie, terapie cílené na HER2 a inhibitorů imunitního kontrolního bodu – úzce souvisí s přenastavením metabolismu lipidů. Upregulace CD36, Fasn, CPT1 a GPR120 ilustruje, jak nádorové buňky využívají lipidové dráhy, aby se vyhnuly apoptóze, snížily akumulaci léčiva a udržely buildery linie.

Zdroje: