Lipidmetabolisme som en drivkraft for terapiresistens ved triple-negativ brystkræft

Lipidmetabolisme som en drivkraft for terapiresistens ved triple-negativ brystkræft

Lipidmetabolisme er dukket op som en central aktør i progressionen og modstanden mod behandling af brystkræft, især i den aggressive undertype kendt som triple-negative brystkræft (TNBC). Denne gennemgang fremhæver, hvordan forstyrrelser i lipidregulering signifikant kan påvirke brystkræftcellernes adfærd og påvirke deres vækst, metastase og respons på behandling.

Ændringer i metabolismen af ​​fedtsyrer, kolesterol, sphingolipider og glycolipider er dybt sammenflettet med brystkræftcellernes overlevelse og invasivitet. Fedtsyreoptagelse og biosyntese er særligt opreguleret i tumorceller, hvilket ikke kun adresserer cellulære energibehov, men også understøtter membransyntese og intracellulær signalering. Nøgleenzymer og transportører såsom CD36, FASN og FABP4 er medvirkende til at lette dette metaboliske skift og derved forbedre tumorproliferation og metastatisk potentiale.

I kolesterolmetabolisme er fokus på, hvordan øget kolesterolsyntese og dets potente metabolit 27-hydroxycholesterol (27HC) accelererer tumorprogression og svækker immunresponser. Proteiner som SREBP2, NSDHL og Stard4 bidrager yderligere til denne dysregulering, hvilket forbedrer kræftcellernes overlevelse og spredning. Interaktionen af ​​27HC med østrogenreceptorer og immunmodulerende veje komplicerer terapeutiske strategier, især i hormonfølsomme og resistente tumorer.

Sphingolipidmetabolismens dobbelte natur, især de kontrasterende roller af ceramid og dets glycosylerede derivater, fremhæver et komplekst metabolisk paradoks. Mens ceramidakkumulering udviser tumorundertrykkende virkninger, herunder øget apoptose og kemoterapisensibilisering, er glycosylerede former såsom Globo-H-ceramid og GD2 forbundet med vedligeholdelsen af ​​tumorgenese, angiogenese og cancerstamceller.

Et nøgleresultat af lipid-omprogrammering er dets rolle i at fremme epitelial mesenchymal overgang (EMT), en proces forbundet med forbedret migrationsevne og lægemiddelresistens. Faktorer som Elovl2, SGMS2 og CXCL8 modulerer EMT gennem komplicerede signaleringskaskader, herunder TGF-β, PI3K/AKT og SREBP1/2 akser.

Bortset fra iboende cancercellemetabolisme justerer det omgivende tumorimmunmikromiljø også (tid) som reaktion på lipid-signaler. M2-makrofager, cancerassocierede fibroblaster og CD8+ T-celler udviser lipid-drevne fænotypiske skift, der understøtter tumoridentifikation og behandlingssvigt.

Modstand mod standardbehandlinger - herunder kemoterapi, endokrin terapi, HER2-målrettet terapi og immuncheckpoint-hæmmere - er tæt forbundet med omlægningen af ​​lipidmetabolismen. Opregulering af CD36, Fasn, CPT1 og GPR120 illustrerer, hvordan tumorceller udnytter lipidveje for at undgå apoptose, reducere lægemiddelakkumulering og opretholde afstamningsbyggere.

Kilder: