Ο μεταβολισμός των λιπιδίων ως οδηγός αντίστασης στη θεραπεία στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

Ο μεταβολισμός των λιπιδίων ως οδηγός αντίστασης στη θεραπεία στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού

Ο μεταβολισμός των λιπιδίων έχει αναδειχθεί ως κεντρικός παράγοντας στην εξέλιξη και την αντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, ιδιαίτερα στον επιθετικό υποτύπο που είναι γνωστός ως τριπλό αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC). Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει πώς οι διαταραχές στη ρύθμιση των λιπιδίων μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων του μαστού και να επηρεάσουν την ανάπτυξη, τη μετάσταση και την απόκρισή τους στη θεραπεία.

Οι αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων, της χοληστερόλης, των σφιγγολιπιδίων και των γλυκολιπιδίων είναι βαθιά συνυφασμένες με την επιβίωση και τη διεισδυτικότητα των καρκινικών κυττάρων του μαστού. Η πρόσληψη και η βιοσύνθεση λιπαρών οξέων ρυθμίζονται ιδιαίτερα στα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που όχι μόνο καλύπτει τις κυτταρικές ενεργειακές απαιτήσεις αλλά υποστηρίζει επίσης τη σύνθεση μεμβράνης και την ενδοκυτταρική σηματοδότηση. Βασικά ένζυμα και μεταφορείς όπως τα CD36, FASN και FABP4 είναι καθοριστικά για τη διευκόλυνση αυτής της μεταβολικής μετατόπισης, βελτιώνοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό του όγκου και το μεταστατικό δυναμικό.

Στον μεταβολισμό της χοληστερόλης, η εστίαση είναι στο πώς η αυξημένη σύνθεση χοληστερόλης και ο ισχυρός μεταβολίτης της 27-υδροξυχοληστερόλη (27HC) επιταχύνουν την εξέλιξη του όγκου και βλάπτουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Πρωτεΐνες όπως οι SREBP2, NSDHL και Stard4 συμβάλλουν περαιτέρω σε αυτή τη δυσρύθμιση, ενισχύοντας την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Η αλληλεπίδραση του 27HC με τους υποδοχείς οιστρογόνων και τις ανοσοτροποποιητικές οδούς περιπλέκει τις θεραπευτικές στρατηγικές, ιδιαίτερα σε ορμονοευαίσθητους και ανθεκτικούς όγκους.

Η διπλή φύση του μεταβολισμού των σφιγγολιπιδίων, ιδιαίτερα οι αντιθετικοί ρόλοι του κεραμιδίου και των γλυκοζυλιωμένων παραγώγων του, υπογραμμίζουν ένα περίπλοκο μεταβολικό παράδοξο. Ενώ η συσσώρευση κεραμιδίου εμφανίζει ογκοκατασταλτικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης απόπτωσης και της ευαισθητοποίησης στη χημειοθεραπεία, οι γλυκοζυλιωμένες μορφές όπως το Globo-H-ceramide και το GD2 σχετίζονται με τη διατήρηση της ογκογένεσης, της αγγειογένεσης και των καρκινικών βλαστοκυττάρων.

Ένα βασικό αποτέλεσμα του επαναπρογραμματισμού λιπιδίων είναι ο ρόλος του στην προώθηση της επιθηλιακής μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT), μια διαδικασία που σχετίζεται με ενισχυμένη μεταναστευτική ικανότητα και αντοχή στα φάρμακα. Παράγοντες όπως οι Elovl2, SGMS2 και CXCL8 διαμορφώνουν το EMT μέσω περίπλοκων καταρράξεων σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των αξόνων TGF-β, PI3K/AKT και SREBP1/2.

Εκτός από τον εγγενή μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων, το περιβάλλον ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου προσαρμόζεται επίσης (χρόνος) ως απόκριση στα λιπιδικά σημάδια. Τα μακροφάγα Μ2, οι ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο και τα Τ κύτταρα CD8+ εμφανίζουν φαινοτυπικές μετατοπίσεις που οδηγούνται από λιπίδια που υποστηρίζουν την αναγνώριση του όγκου και την αποτυχία της θεραπείας.

Η αντίσταση στις τυπικές θεραπείες - συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας, της ενδοκρινικής θεραπείας, της θεραπείας στοχευμένης στο HER2 και των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου - σχετίζεται στενά με την επανασύνδεση του μεταβολισμού των λιπιδίων. Η ανοδική ρύθμιση των CD36, Fasn, CPT1 και GPR120 απεικονίζει τον τρόπο με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται τις λιπιδικές οδούς για να αποφύγουν την απόπτωση, να μειώσουν τη συσσώρευση φαρμάκων και να διατηρήσουν τους δημιουργούς της γενεαλογίας.

Πηγές: