Lipiidide metabolism kolmiknegatiivse rinnavähi raviresistentsuse põhjustajana

Lipiidide metabolism kolmiknegatiivse rinnavähi raviresistentsuse põhjustajana

Lipiidide metabolism on kujunenud keskseks osalejaks rinnavähi progresseerumisel ja vastupanuvõimele ravile, eriti agressiivse alatüübi puhul, mida tuntakse kolmiknegatiivse rinnavähi (TNBC) nime all. See ülevaade toob esile, kuidas lipiidide reguleerimise häired võivad oluliselt mõjutada rinnavähirakkude käitumist ja mõjutada nende kasvu, metastaase ja ravivastust.

Muutused rasvhapete, kolesterooli, sfingolipiidide ja glükolipiidide metabolismis on sügavalt põimunud rinnavähirakkude ellujäämise ja invasiivsusega. Rasvhapete omastamine ja biosüntees on kasvajarakkudes eriti ülesreguleeritud, mis mitte ainult ei tegele raku energiavajadusega, vaid toetab ka membraani sünteesi ja rakusisest signaalimist. Peamised ensüümid ja transporterid, nagu CD36, FASN ja FABP4, aitavad kaasa selle metaboolse nihke hõlbustamisele, parandades seeläbi kasvaja proliferatsiooni ja metastaatilise potentsiaali.

Kolesterooli metabolismis keskendutakse sellele, kuidas suurenenud kolesterooli süntees ja selle tugev metaboliit 27-hüdroksükolesterool (27HC) kiirendavad kasvaja progresseerumist ja kahjustavad immuunvastuseid. Sellised valgud nagu SREBP2, NSDHL ja Stard4 aitavad sellele düsregulatsioonile veelgi kaasa, suurendades vähirakkude ellujäämist ja proliferatsiooni. 27HC koostoime östrogeeniretseptorite ja immunomoduleerivate radadega raskendab ravistrateegiaid, eriti hormoonitundlike ja -resistentsete kasvajate korral.

Sfingolipiidide metabolismi kahetine olemus, eriti keramiidi ja selle glükosüülitud derivaatide vastandlikud rollid, toob esile keerulise metaboolse paradoksi. Kuigi tseramiidi akumulatsioon avaldab kasvajat pärssivat toimet, sealhulgas suurenenud apoptoosi ja kemoteraapia sensibiliseerimist, on glükosüülitud vormid, nagu Globo-H-tseramiid ja GD2, seotud tuumorigeneesi, angiogeneesi ja vähi tüvirakkude säilimisega.

Lipiidide ümberprogrammeerimise peamine tulemus on selle roll epiteeli mesenhümaalse ülemineku (EMT) edendamisel, mis on protsess, mis on seotud suurenenud rändevõime ja ravimiresistentsusega. Sellised tegurid nagu Elovl2, SGMS2 ja CXCL8 moduleerivad EMT-d keeruliste signaalikaskaadide kaudu, sealhulgas TGF-β, PI3K/AKT ja SREBP1/2 teljed.

Lisaks vähirakkude sisemisele metabolismile kohandub (aeg) ka ümbritsev kasvaja immuunne mikrokeskkond vastuseks lipiidide märguannetele. M2 makrofaagidel, vähiga seotud fibroblastidel ja CD8+ T-rakkudel on lipiididest tingitud fenotüübilised nihked, mis toetavad kasvaja tuvastamist ja ravi ebaõnnestumist.

Resistentsus standardravile, sealhulgas keemiaravile, endokriinsele ravile, HER2-le suunatud ravile ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritele, on tihedalt seotud lipiidide metabolismi ümberkorraldamisega. CD36, Fasn, CPT1 ja GPR120 ülesreguleerimine illustreerib, kuidas kasvajarakud kasutavad lipiidide radasid ära, et vältida apoptoosi, vähendada ravimite akumulatsiooni ja säilitada liini ehitajaid.

Allikad: