Lipidiaineenvaihdunta terapiaresistenssin tekijänä kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä

Lipidiaineenvaihdunta terapiaresistenssin tekijänä kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä

Lipidiaineenvaihdunta on noussut keskeiseksi toimijaksi rintasyövän etenemisessä ja hoidon vastustuskyvyssä, erityisesti aggressiivisessa alatyypissä, joka tunnetaan nimellä kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä (TNBC). Tämä katsaus korostaa, kuinka lipidien säätelyn häiriöt voivat merkittävästi vaikuttaa rintasyöpäsolujen käyttäytymiseen ja vaikuttaa niiden kasvuun, etäpesäkkeisiin ja hoitovasteeseen.

Muutokset rasvahappojen, kolesterolin, sfingolipidien ja glykolipidien aineenvaihdunnassa kietoutuvat syvästi rintasyöpäsolujen eloonjäämiseen ja invasiivisuuteen. Rasvahappojen otto ja biosynteesi ovat erityisen lisääntyneet kasvainsoluissa, mikä ei ainoastaan ​​vastaa solun energiatarpeisiin, vaan tukee myös kalvosynteesiä ja solunsisäistä signalointia. Keskeiset entsyymit ja kuljettajat, kuten CD36, FASN ja FABP4, helpottavat tätä metabolista muutosta, mikä parantaa kasvaimen proliferaatiota ja metastaattien potentiaalia.

Kolesterolin aineenvaihdunnassa keskitytään siihen, kuinka lisääntynyt kolesterolin synteesi ja sen voimakas metaboliitti 27-hydroksikolesteroli (27HC) nopeuttavat kasvaimen etenemistä ja heikentävät immuunivasteita. Proteiinit, kuten SREBP2, NSDHL ja Stard4, edistävät edelleen tätä säätelyhäiriötä, mikä lisää syöpäsolujen selviytymistä ja lisääntymistä. 27HC:n vuorovaikutus estrogeenireseptorien ja immunomodulatoristen reittien kanssa vaikeuttaa terapeuttisia strategioita, erityisesti hormoniherkissä ja -resistenteissä kasvaimissa.

Sfingolipidiaineenvaihdunnan kaksoisluonne, erityisesti keramidin ja sen glykosyloituneiden johdannaisten vastakkaiset roolit, korostaa monimutkaista metabolista paradoksia. Vaikka keramidin kertymisellä on kasvaimia suppressoivia vaikutuksia, mukaan lukien lisääntynyt apoptoosi ja kemoterapian herkistyminen, glykosyloidut muodot, kuten Globo-H-seramidi ja GD2, liittyvät tuumorigeneesin, angiogeneesin ja syövän kantasolujen ylläpitämiseen.

Lipidien uudelleenohjelmoinnin keskeinen tulos on sen rooli epiteelin mesenkymaalisen siirtymän (EMT) edistämisessä, prosessissa, joka liittyy lisääntyneeseen migraatiokykyyn ja lääkeresistenssiin. Tekijät, kuten Elovl2, SGMS2 ja CXCL8, moduloivat EMT:tä monimutkaisten signalointikaskadien kautta, mukaan lukien TGF-β, PI3K/AKT ja SREBP1/2-akselit.

Syöpäsolujen sisäisen aineenvaihdunnan lisäksi myös ympäröivä kasvaimen immuuni-mikroympäristö mukautuu (aika) vasteena lipidivihjeille. M2-makrofagit, syöpään liittyvät fibroblastit ja CD8+ T-solut osoittavat lipidivetoisia fenotyyppisiirtymiä, jotka tukevat kasvaimen tunnistamista ja hoidon epäonnistumista.

Resistenssi tavanomaisille hoidoille - mukaan lukien kemoterapia, endokriininen hoito, HER2-kohdennettu hoito ja immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät - liittyy läheisesti lipidiaineenvaihdunnan uudelleenkytkentään. CD36:n, Fasn:n, CPT1:n ja GPR120:n lisääntyminen havainnollistaa, kuinka kasvainsolut hyödyntävät lipidireittejä välttääkseen apoptoosia, vähentääkseen lääkkeiden kertymistä ja ylläpitääkseen linjan rakentajia.

Lähteet: