Le métabolisme lipidique comme facteur de résistance au traitement dans le cancer du sein triple négatif

Le métabolisme lipidique comme facteur de résistance au traitement dans le cancer du sein triple négatif

Le métabolisme lipidique est devenu un acteur central dans la progression et la résistance au traitement du cancer du sein, en particulier dans le sous-type agressif connu sous le nom de cancer du sein triple négatif (CSTN). Cette revue met en évidence comment les perturbations de la régulation lipidique peuvent influencer de manière significative le comportement des cellules cancéreuses du sein et affecter leur croissance, leurs métastases et leur réponse au traitement.

Les changements dans le métabolisme des acides gras, du cholestérol, des sphingolipides et des glycolipides sont profondément liés à la survie et au caractère invasif des cellules cancéreuses du sein. L'absorption et la biosynthèse des acides gras sont particulièrement régulées positivement dans les cellules tumorales, ce qui non seulement répond aux besoins énergétiques cellulaires, mais soutient également la synthèse membranaire et la signalisation intracellulaire. Les enzymes et transporteurs clés tels que CD36, FASN et FABP4 jouent un rôle déterminant dans la facilitation de ce changement métabolique, améliorant ainsi la prolifération tumorale et le potentiel métastatique.

Dans le métabolisme du cholestérol, l’accent est mis sur la manière dont l’augmentation de la synthèse du cholestérol et son puissant métabolite, le 27-hydroxycholestérol (27HC), accélèrent la progression tumorale et altèrent les réponses immunitaires. Des protéines telles que SREBP2, NSDHL et Stard4 contribuent en outre à cette dérégulation, améliorant ainsi la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. L'interaction du 27HC avec les récepteurs des œstrogènes et les voies immunomodulatrices complique les stratégies thérapeutiques, en particulier dans les tumeurs hormono-sensibles et résistantes.

La double nature du métabolisme des sphingolipides, en particulier les rôles contrastés du céramide et de ses dérivés glycosylés, met en évidence un paradoxe métabolique complexe. Alors que l'accumulation de céramides présente des effets suppresseurs de tumeurs, notamment une apoptose accrue et une sensibilisation à la chimiothérapie, les formes glycosylées telles que le Globo-H-céramide et le GD2 sont associées au maintien de la tumorigenèse, de l'angiogenèse et des cellules souches cancéreuses.

Un résultat clé de la reprogrammation lipidique est son rôle dans la promotion de la transition mésenchymateuse épithéliale (EMT), un processus associé à une capacité migratoire accrue et à une résistance aux médicaments. Des facteurs tels que Elovl2, SGMS2 et CXCL8 modulent l'EMT via des cascades de signalisation complexes, notamment les axes TGF-β, PI3K/AKT et SREBP1/2.

Outre le métabolisme intrinsèque des cellules cancéreuses, le microenvironnement immunitaire de la tumeur environnante s’ajuste également (dans le temps) en réponse aux signaux lipidiques. Les macrophages M2, les fibroblastes associés au cancer et les lymphocytes T CD8+ présentent des changements phénotypiques induits par les lipides qui soutiennent l'identification des tumeurs et l'échec du traitement.

La résistance aux traitements standards – notamment la chimiothérapie, la thérapie endocrinienne, la thérapie ciblée sur HER2 et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires – est étroitement liée au recâblage du métabolisme lipidique. La régulation positive de CD36, Fasn, CPT1 et GPR120 illustre comment les cellules tumorales exploitent les voies lipidiques pour éviter l'apoptose, réduire l'accumulation de médicaments et maintenir les constructeurs de lignées.

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