Metabolizam lipida kao pokretač otpornosti na terapiju kod trostruko negativnog raka dojke

Metabolizam lipida kao pokretač otpornosti na terapiju kod trostruko negativnog raka dojke

Metabolizam lipida pojavio se kao središnji igrač u progresiji i otpornosti na terapiju raka dojke, posebno kod agresivnog podtipa poznatog kao trostruko negativni rak dojke (TNBC). Ovaj pregled naglašava kako poremećaji u regulaciji lipida mogu značajno utjecati na ponašanje stanica raka dojke i utjecati na njihov rast, metastaze i odgovor na liječenje.

Promjene u metabolizmu masnih kiselina, kolesterola, sfingolipida i glikolipida duboko su isprepletene s preživljavanjem i invazivnošću stanica raka dojke. Unos i biosinteza masnih kiselina posebno su regulirani na gore u tumorskim stanicama, što ne samo da zadovoljava potrebe stanične energije, već također podržava sintezu membrane i unutarstaničnu signalizaciju. Ključni enzimi i transporteri kao što su CD36, FASN i FABP4 ključni su za olakšavanje ovog metaboličkog pomaka, čime se poboljšava proliferacija tumora i metastatski potencijal.

U metabolizmu kolesterola, fokus je na tome kako povećana sinteza kolesterola i njegovog snažnog metabolita 27-hidroksikolesterola (27HC) ubrzavaju progresiju tumora i slabe imunološki odgovor. Proteini kao što su SREBP2, NSDHL i Stard4 dodatno doprinose ovoj disregulaciji, povećavajući preživljavanje i proliferaciju stanica raka. Interakcija 27HC s estrogenskim receptorima i imunomodulacijskim putevima komplicira terapijske strategije, osobito kod hormonski osjetljivih i rezistentnih tumora.

Dvostruka priroda metabolizma sfingolipida, posebice kontrastne uloge ceramida i njegovih glikoziliranih derivata, naglašava složeni metabolički paradoks. Dok nakupljanje ceramida pokazuje tumor-supresivne učinke, uključujući povećanu apoptozu i senzibilizaciju kemoterapije, glikozilirani oblici kao što su Globo-H-ceramid i GD2 povezani su s održavanjem tumorigeneze, angiogeneze i matičnih stanica raka.

Ključni rezultat reprogramiranja lipida je njegova uloga u promicanju epitelnog mezenhimalnog prijelaza (EMT), procesa povezanog s poboljšanom migracijskom sposobnošću i otpornošću na lijekove. Čimbenici kao što su Elovl2, SGMS2 i CXCL8 moduliraju EMT kroz komplicirane signalne kaskade uključujući osi TGF-β, PI3K/AKT i SREBP1/2.

Osim intrinzičnog metabolizma stanica raka, okolno tumorsko imunološko mikrookruženje također se prilagođava (vrijeme) kao odgovor na znakove lipida. M2 makrofagi, fibroblasti povezani s rakom i CD8+ T stanice pokazuju fenotipske pomake potaknute lipidima koji podržavaju identifikaciju tumora i neuspjeh liječenja.

Otpornost na standardne tretmane - uključujući kemoterapiju, endokrinu terapiju, terapiju usmjerenu na HER2 i inhibitore imunoloških kontrolnih točaka - usko je povezana s preusmjeravanjem metabolizma lipida. Pojačana regulacija CD36, Fasn, CPT1 i GPR120 ilustrira kako tumorske stanice iskorištavaju puteve lipida kako bi izbjegle apoptozu, smanjile nakupljanje lijekova i održale graditelje loze.

Izvori: