Lipidų metabolizmas kaip atsparumo terapijai variklis sergant trigubai neigiamu krūties vėžiu

Lipidų metabolizmas kaip atsparumo terapijai variklis sergant trigubai neigiamu krūties vėžiu

Lipidų apykaita tapo pagrindiniu krūties vėžio progresavimo ir atsparumo gydymui žaidėju, ypač agresyvaus potipio, vadinamo trigubai neigiamu krūties vėžiu (TNBC), atveju. Šioje apžvalgoje pabrėžiama, kaip lipidų reguliavimo sutrikimai gali reikšmingai paveikti krūties vėžio ląstelių elgesį ir turėti įtakos jų augimui, metastazei ir atsakui į gydymą.

Riebalų rūgščių, cholesterolio, sfingolipidų ir glikolipidų metabolizmo pokyčiai yra glaudžiai susiję su krūties vėžio ląstelių išlikimu ir invaziškumu. Riebalų rūgščių įsisavinimas ir biosintezė yra ypač reguliuojami naviko ląstelėse, o tai ne tik patenkina ląstelių energijos poreikius, bet ir palaiko membranų sintezę bei tarpląstelinį signalizavimą. Pagrindiniai fermentai ir transporteriai, tokie kaip CD36, FASN ir FABP4, padeda palengvinti šį metabolinį poslinkį, taip pagerindami naviko proliferaciją ir metastazavimo potencialą.

Cholesterolio metabolizme daugiausia dėmesio skiriama tam, kaip padidėjusi cholesterolio sintezė ir stiprus jo metabolitas 27-hidroksicholesterolis (27HC) pagreitina naviko progresavimą ir pablogina imuninį atsaką. Baltymai, tokie kaip SREBP2, NSDHL ir Stard4, dar labiau prisideda prie šio reguliavimo sutrikimo, didindami vėžio ląstelių išgyvenimą ir dauginimąsi. 27HC sąveika su estrogenų receptoriais ir imunomoduliaciniais keliais apsunkina gydymo strategijas, ypač esant hormonams jautriems ir atspariems navikams.

Dvigubas sfingolipidų metabolizmo pobūdis, ypač kontrastingi keramido ir jo glikozilintų darinių vaidmenys, išryškina sudėtingą metabolinį paradoksą. Nors keramido kaupimasis turi naviko slopinimo poveikį, įskaitant padidėjusį apoptozę ir chemoterapijos jautrinimą, glikozilintos formos, tokios kaip Globo-H-ceramidas ir GD2, yra susijusios su naviko atsiradimo, angiogenezės ir vėžio kamieninių ląstelių palaikymu.

Pagrindinis lipidų perprogramavimo rezultatas yra jo vaidmuo skatinant epitelio mezenchiminį perėjimą (EMT), procesą, susijusį su padidėjusiu migracijos gebėjimu ir atsparumu vaistams. Tokie veiksniai kaip Elovl2, SGMS2 ir CXCL8 moduliuoja EMT per sudėtingas signalizacijos kaskadas, įskaitant TGF-β, PI3K/AKT ir SREBP1/2 ašis.

Be vidinio vėžio ląstelių metabolizmo, aplinkinė naviko imuninė mikroaplinka taip pat prisitaiko (laiką) reaguodama į lipidų signalus. M2 makrofagai, su vėžiu susiję fibroblastai ir CD8+ T ląstelės turi lipidų sukeltus fenotipinius pokyčius, kurie palaiko naviko identifikavimą ir gydymo nesėkmę.

Atsparumas standartiniam gydymui, įskaitant chemoterapiją, endokrininę terapiją, HER2 tikslinę terapiją ir imuninės kontrolės taško inhibitorius, yra glaudžiai susijęs su lipidų metabolizmo pakeitimu. CD36, Fasn, CPT1 ir GPR120 reguliavimas rodo, kaip naviko ląstelės išnaudoja lipidų kelius, kad išvengtų apoptozės, sumažintų vaistų kaupimąsi ir išlaikytų linijos kūrėjus.

Šaltiniai: