Lipidenmetabolisme als aanjager van therapieresistentie bij triple-negatieve borstkanker

Lipidenmetabolisme als aanjager van therapieresistentie bij triple-negatieve borstkanker

Het lipidenmetabolisme is een centrale speler geworden in de progressie en resistentie tegen de behandeling van borstkanker, vooral bij het agressieve subtype dat bekend staat als triple-negatieve borstkanker (TNBC). Dit overzicht benadrukt hoe verstoringen in de lipidenregulatie het gedrag van borstkankercellen aanzienlijk kunnen beïnvloeden en hun groei, metastase en respons op de behandeling kunnen beïnvloeden.

Veranderingen in het metabolisme van vetzuren, cholesterol, sfingolipiden en glycolipiden zijn diep verweven met de overleving en invasiviteit van borstkankercellen. De opname en biosynthese van vetzuren worden vooral in tumorcellen opgereguleerd, wat niet alleen tegemoetkomt aan de cellulaire energiebehoeften, maar ook membraansynthese en intracellulaire signalering ondersteunt. Belangrijke enzymen en transporters zoals CD36, FASN en FABP4 spelen een belangrijke rol bij het faciliteren van deze metabolische verschuiving, waardoor de tumorproliferatie en het metastatische potentieel worden verbeterd.

Bij het cholesterolmetabolisme ligt de nadruk op hoe verhoogde cholesterolsynthese en de krachtige metaboliet 27-hydroxycholesterol (27HC) de tumorprogressie versnellen en de immuunrespons verslechteren. Eiwitten zoals SREBP2, NSDHL en Stard4 dragen verder bij aan deze ontregeling, waardoor de overleving en proliferatie van kankercellen wordt verbeterd. De interactie van 27HC met oestrogeenreceptoren en immuunmodulerende routes compliceert therapeutische strategieën, vooral bij hormoongevoelige en resistente tumoren.

De dubbele aard van het metabolisme van sfingolipiden, met name de contrasterende rollen van ceramide en zijn geglycosyleerde derivaten, benadrukt een complexe metabolische paradox. Hoewel de accumulatie van ceramide tumoronderdrukkende effecten vertoont, waaronder verhoogde apoptose en chemotherapie-sensibilisatie, worden geglycosyleerde vormen zoals Globo-H-ceramide en GD2 geassocieerd met het in stand houden van tumorigenese, angiogenese en kankerstamcellen.

Een belangrijk resultaat van de herprogrammering van lipiden is de rol ervan bij het bevorderen van epitheliale mesenchymale transitie (EMT), een proces dat geassocieerd is met een verbeterd migratievermogen en resistentie tegen geneesmiddelen. Factoren zoals Elovl2, SGMS2 en CXCL8 moduleren EMT via ingewikkelde signaalcascades, waaronder TGF-β-, PI3K/AKT- en SREBP1/2-assen.

Naast het intrinsieke metabolisme van kankercellen, past de omringende micro-omgeving van het tumorimmuunsysteem zich ook aan (in de tijd) als reactie op lipidensignalen. M2-macrofagen, kankergeassocieerde fibroblasten en CD8+ T-cellen vertonen lipidengedreven fenotypische verschuivingen die tumoridentificatie en behandelingsfalen ondersteunen.

Resistentie tegen standaardbehandelingen – waaronder chemotherapie, endocriene therapie, HER2-gerichte therapie en immuuncheckpointremmers – hangt nauw samen met de herbedrading van het lipidenmetabolisme. Opregulatie van CD36, Fasn, CPT1 en GPR120 illustreert hoe tumorcellen lipidenroutes exploiteren om apoptose te voorkomen, accumulatie van geneesmiddelen te verminderen en afstammingsbouwers in stand te houden.

Bronnen: