Lipidmetabolisme som en driver for terapiresistens ved trippel-negativ brystkreft

Lipidmetabolisme som en driver for terapiresistens ved trippel-negativ brystkreft

Lipidmetabolisme har dukket opp som en sentral aktør i progresjon og motstand mot terapi av brystkreft, spesielt i den aggressive subtypen kjent som trippel-negativ brystkreft (TNBC). Denne gjennomgangen fremhever hvordan forstyrrelser i lipidregulering kan påvirke atferden til brystkreftceller betydelig og påvirke deres vekst, metastase og respons på behandling.

Endringer i metabolismen av fettsyrer, kolesterol, sfingolipider og glykolipider er dypt sammenvevd med overlevelsen og invasiviteten til brystkreftceller. Fettsyreopptak og biosyntese er spesielt oppregulert i svulstceller, noe som ikke bare adresserer cellulære energibehov, men også støtter membransyntese og intracellulær signalering. Nøkkelenzymer og transportører som CD36, FASN og FABP4 er medvirkende til å lette dette metabolske skiftet, og derved forbedre tumorproliferasjon og metastatisk potensial.

I kolesterolmetabolisme er fokuset på hvordan økt kolesterolsyntese og dens potente metabolitt 27-hydroksykolesterol (27HC) akselererer tumorprogresjon og svekker immunrespons. Proteiner som SREBP2, NSDHL og Stard4 bidrar ytterligere til denne dysreguleringen, og forbedrer kreftcellenes overlevelse og spredning. Interaksjonen av 27HC med østrogenreseptorer og immunmodulerende veier kompliserer terapeutiske strategier, spesielt i hormonsensitive og resistente svulster.

Den doble naturen til sfingolipidmetabolisme, spesielt de kontrasterende rollene til ceramid og dets glykosylerte derivater, fremhever et komplekst metabolsk paradoks. Mens ceramidakkumulering viser tumorundertrykkende effekter, inkludert økt apoptose og kjemoterapisensibilisering, er glykosylerte former som Globo-H-ceramid og GD2 assosiert med vedlikehold av tumorgenese, angiogenese og kreftstamceller.

Et nøkkelresultat av lipid-omprogrammering er dens rolle i å fremme epitelial mesenchymal overgang (EMT), en prosess assosiert med forbedret migrasjonsevne og medikamentresistens. Faktorer som Elovl2, SGMS2 og CXCL8 modulerer EMT gjennom kompliserte signaleringskaskader inkludert TGF-β, PI3K/AKT og SREBP1/2 akser.

Bortsett fra iboende kreftcellemetabolisme, justerer det omkringliggende tumorimmunmikromiljøet seg også (tid) som respons på lipidsignaler. M2-makrofager, kreftassosierte fibroblaster og CD8+ T-celler viser lipiddrevne fenotypiske skift som støtter tumoridentifikasjon og behandlingssvikt.

Resistens mot standardbehandlinger - inkludert kjemoterapi, endokrin terapi, HER2-målrettet terapi og immunsjekkpunkthemmere - er nært knyttet til omlegging av lipidmetabolismen. Oppregulering av CD36, Fasn, CPT1 og GPR120 illustrerer hvordan tumorceller utnytter lipidveier for å unngå apoptose, redusere medikamentakkumulering og opprettholde avstamningsbyggere.

Kilder: