Metabolizm lipidów jako czynnik wpływający na oporność na terapię w potrójnie ujemnym raku piersi

Metabolizm lipidów jako czynnik wpływający na oporność na terapię w potrójnie ujemnym raku piersi

Metabolizm lipidów okazał się głównym czynnikiem postępu i oporności na leczenie raka piersi, szczególnie w przypadku agresywnego podtypu znanego jako potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). W tym przeglądzie podkreślono, jak zaburzenia w regulacji lipidów mogą znacząco wpływać na zachowanie komórek raka piersi i wpływać na ich wzrost, przerzuty i odpowiedź na leczenie.

Zmiany w metabolizmie kwasów tłuszczowych, cholesterolu, sfingolipidów i glikolipidów są głęboko powiązane z przeżyciem i inwazyjnością komórek raka piersi. Wychwyt i biosynteza kwasów tłuszczowych są szczególnie zwiększone w komórkach nowotworowych, co nie tylko zaspokaja zapotrzebowanie na energię komórkową, ale także wspiera syntezę błon i sygnalizację wewnątrzkomórkową. Kluczowe enzymy i transportery, takie jak CD36, FASN i FABP4, odgrywają zasadniczą rolę w ułatwianiu tej zmiany metabolicznej, poprawiając w ten sposób proliferację nowotworu i potencjał przerzutowy.

W metabolizmie cholesterolu nacisk kładzie się na to, jak zwiększona synteza cholesterolu i jego silnego metabolitu 27-hydroksycholesterolu (27HC) przyspieszają progresję nowotworu i osłabiają odpowiedź immunologiczną. Białka takie jak SREBP2, NSDHL i Stard4 dodatkowo przyczyniają się do tego rozregulowania, zwiększając przeżycie i proliferację komórek nowotworowych. Interakcja 27HC z receptorami estrogenowymi i szlakami immunomodulacyjnymi komplikuje strategie terapeutyczne, szczególnie w przypadku nowotworów wrażliwych i opornych na hormony.

Podwójny charakter metabolizmu sfingolipidów, szczególnie przeciwstawne role ceramidu i jego glikozylowanych pochodnych, uwydatnia złożony paradoks metaboliczny. Podczas gdy akumulacja ceramidów wykazuje działanie hamujące nowotwór, w tym zwiększoną apoptozę i uczulenie na chemioterapię, formy glikozylowane, takie jak Globo-H-ceramid i GD2, są powiązane z utrzymaniem nowotworzenia, angiogenezy i nowotworowych komórek macierzystych.

Kluczowym wynikiem przeprogramowania lipidów jest jego rola w promowaniu przejścia mezenchymalnego nabłonka (EMT), procesu związanego ze zwiększoną zdolnością migracyjną i opornością na leki. Czynniki takie jak Elovl2, SGMS2 i CXCL8 modulują EMT poprzez skomplikowane kaskady sygnalizacyjne, w tym osie TGF-β, PI3K/AKT i SREBP1/2.

Oprócz wewnętrznego metabolizmu komórek nowotworowych, otaczające je mikrośrodowisko odpornościowe nowotworu również dostosowuje się (w czasie) w odpowiedzi na sygnały lipidowe. Makrofagi M2, fibroblasty związane z nowotworem i limfocyty T CD8+ wykazują zmiany fenotypowe zależne od lipidów, które potwierdzają identyfikację nowotworu i niepowodzenie leczenia.

Oporność na standardowe metody leczenia – w tym chemioterapię, terapię hormonalną, terapię ukierunkowaną na HER2 i inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego – jest ściśle związana z przebudową metabolizmu lipidów. Regulacja w górę CD36, Fasn, CPT1 i GPR120 ilustruje, w jaki sposób komórki nowotworowe wykorzystują szlaki lipidowe, aby uniknąć apoptozy, zmniejszyć akumulację leku i utrzymać elementy budujące linię.

Źródła: