Metabolismo lipídico como fator de resistência à terapia no câncer de mama triplo negativo

Metabolismo lipídico como fator de resistência à terapia no câncer de mama triplo negativo

O metabolismo lipídico emergiu como um ator central na progressão e resistência à terapia do câncer de mama, particularmente no subtipo agressivo conhecido como câncer de mama triplo negativo (TNBC). Esta revisão destaca como as perturbações na regulação lipídica podem influenciar significativamente o comportamento das células do câncer de mama e afetar seu crescimento, metástase e resposta ao tratamento.

Mudanças no metabolismo de ácidos graxos, colesterol, esfingolipídios e glicolipídios estão profundamente interligadas com a sobrevivência e capacidade de invasão das células do câncer de mama. A captação e a biossíntese de ácidos graxos são particularmente reguladas positivamente nas células tumorais, o que não apenas atende às necessidades de energia celular, mas também apoia a síntese de membrana e a sinalização intracelular. Enzimas e transportadores chave como CD36, FASN e FABP4 são fundamentais para facilitar esta mudança metabólica, melhorando assim a proliferação tumoral e o potencial metastático.

No metabolismo do colesterol, o foco está em como o aumento da síntese de colesterol e seu potente metabólito 27-hidroxicolesterol (27HC) aceleram a progressão do tumor e prejudicam as respostas imunológicas. Proteínas como SREBP2, NSDHL e Stard4 contribuem ainda mais para esta desregulação, aumentando a sobrevivência e proliferação das células cancerígenas. A interação do 27HC com receptores de estrogênio e vias imunomoduladoras complica as estratégias terapêuticas, particularmente em tumores sensíveis e resistentes a hormônios.

A natureza dupla do metabolismo dos esfingolípidos, particularmente os papéis contrastantes da ceramida e dos seus derivados glicosilados, realça um paradoxo metabólico complexo. Embora o acúmulo de ceramida exiba efeitos supressores de tumor, incluindo aumento da apoptose e sensibilização à quimioterapia, formas glicosiladas como Globo-H-ceramida e GD2 estão associadas à manutenção da tumorigênese, angiogênese e células-tronco cancerígenas.

Um resultado chave da reprogramação lipídica é o seu papel na promoção da transição mesenquimal epitelial (EMT), um processo associado ao aumento da capacidade migratória e à resistência aos medicamentos. Fatores como Elovl2, SGMS2 e CXCL8 modulam EMT através de cascatas de sinalização complicadas, incluindo eixos TGF-β, PI3K/AKT e SREBP1/2.

Além do metabolismo intrínseco das células cancerígenas, o microambiente imunológico do tumor circundante também se ajusta (tempo) em resposta a estímulos lipídicos. Macrófagos M2, fibroblastos associados ao câncer e células T CD8+ exibem alterações fenotípicas induzidas por lipídios que apoiam a identificação do tumor e a falha do tratamento.

A resistência aos tratamentos padrão – incluindo quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada ao HER2 e inibidores do ponto de controle imunológico – está intimamente relacionada à religação do metabolismo lipídico. A regulação positiva de CD36, Fasn, CPT1 e GPR120 ilustra como as células tumorais exploram as vias lipídicas para evitar a apoptose, reduzir o acúmulo de drogas e manter os construtores de linhagem.

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