Metabolismul lipidelor ca motor al rezistenței la terapie în cancerul de sân triplu negativ

Metabolismul lipidelor ca motor al rezistenței la terapie în cancerul de sân triplu negativ

Metabolismul lipidic a apărut ca un jucător central în progresia și rezistența la terapia cancerului de sân, în special în subtipul agresiv cunoscut sub numele de cancer de sân triplu negativ (TNBC). Această revizuire evidențiază modul în care perturbările în reglarea lipidelor pot influența în mod semnificativ comportamentul celulelor canceroase de sân și pot afecta creșterea, metastaza și răspunsul la tratament.

Modificările în metabolismul acizilor grași, colesterolului, sfingolipidelor și glicolipidelor sunt profund legate de supraviețuirea și gradul invaziv al celulelor canceroase de sân. Absorbția și biosinteza acizilor grași sunt reglate în mod special în celulele tumorale, ceea ce nu numai că se adresează cerințelor de energie celulară, dar susține și sinteza membranei și semnalizarea intracelulară. Enzimele și transportorii cheie precum CD36, FASN și FABP4 sunt esențiale în facilitarea acestei schimbări metabolice, îmbunătățind astfel proliferarea tumorii și potențialul metastatic.

În metabolismul colesterolului, accentul se pune pe modul în care sinteza crescută a colesterolului și metabolitul său puternic 27-hidroxicolesterol (27HC) accelerează progresia tumorii și afectează răspunsurile imune. Proteine ​​precum SREBP2, NSDHL și Stard4 contribuie în continuare la această dereglare, sporind supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase. Interacțiunea 27HC cu receptorii de estrogeni și căile imunomodulatoare complică strategiile terapeutice, în special în tumorile sensibile și rezistente la hormoni.

Natura duală a metabolismului sfingolipidelor, în special rolurile contrastante ale ceramidei și derivaților săi glicozilați, evidențiază un paradox metabolic complex. În timp ce acumularea de ceramide prezintă efecte supresoare tumorale, inclusiv apoptoză crescută și sensibilizare la chimioterapie, formele glicozilate precum Globo-H-ceramida și GD2 sunt asociate cu menținerea tumorigenezei, angiogenezei și a celulelor stem canceroase.

Un rezultat cheie al reprogramării lipidelor este rolul său în promovarea tranziției mezenchimale epiteliale (EMT), un proces asociat cu capacitatea de migrare îmbunătățită și rezistența la medicamente. Factori precum Elovl2, SGMS2 și CXCL8 modulează EMT prin cascade de semnalizare complicate, inclusiv axele TGF-β, PI3K/AKT și SREBP1/2.

În afară de metabolismul intrinsec al celulelor canceroase, micromediul imunitar al tumorii din jur se ajustează, de asemenea, (timpul) ca răspuns la indiciile lipidice. Macrofagele M2, fibroblastele asociate cancerului și celulele T CD8+ prezintă schimbări fenotipice determinate de lipide care sprijină identificarea tumorii și eșecul tratamentului.

Rezistența la tratamentele standard - inclusiv chimioterapia, terapia endocrină, terapia țintită HER2 și inhibitorii punctelor de control imunitare - este strâns legată de reconectarea metabolismului lipidic. Supreglarea CD36, Fasn, CPT1 și GPR120 ilustrează modul în care celulele tumorale exploatează căile lipidelor pentru a evita apoptoza, pentru a reduce acumularea de medicamente și pentru a menține formatorii de linie.

Surse: