Metabolizmus lipidov ako hnacia sila rezistencie na liečbu pri trojnásobne negatívnej rakovine prsníka

Metabolizmus lipidov ako hnacia sila rezistencie na liečbu pri trojnásobne negatívnej rakovine prsníka

Metabolizmus lipidov sa ukázal ako ústredný hráč v progresii a rezistencii na liečbu rakoviny prsníka, najmä v agresívnom podtype známom ako triple-negatívna rakovina prsníka (TNBC). Tento prehľad zdôrazňuje, ako môžu poruchy v regulácii lipidov významne ovplyvniť správanie buniek rakoviny prsníka a ovplyvniť ich rast, metastázy a odpoveď na liečbu.

Zmeny v metabolizme mastných kyselín, cholesterolu, sfingolipidov a glykolipidov sú hlboko prepojené s prežitím a invazívnosťou buniek rakoviny prsníka. Príjem a biosyntéza mastných kyselín sú obzvlášť upregulované v nádorových bunkách, čo nielenže rieši požiadavky na bunkovú energiu, ale podporuje aj syntézu membrán a intracelulárnu signalizáciu. Kľúčové enzýmy a transportéry ako CD36, FASN a FABP4 sú nápomocné pri uľahčovaní tohto metabolického posunu, čím zlepšujú proliferáciu nádoru a metastatický potenciál.

V metabolizme cholesterolu sa pozornosť sústreďuje na to, ako zvýšená syntéza cholesterolu a jeho silný metabolit 27-hydroxycholesterol (27HC) urýchľuje progresiu nádoru a zhoršuje imunitné reakcie. Proteíny ako SREBP2, NSDHL a Stard4 ďalej prispievajú k tejto dysregulácii, čím zvyšujú prežitie a proliferáciu rakovinových buniek. Interakcia 27HC s estrogénovými receptormi a imunomodulačnými dráhami komplikuje terapeutické stratégie, najmä pri hormonálne citlivých a rezistentných nádoroch.

Dvojitá povaha metabolizmu sfingolipidov, najmä kontrastné úlohy ceramidu a jeho glykozylovaných derivátov, zdôrazňuje zložitý metabolický paradox. Zatiaľ čo akumulácia ceramidu vykazuje tumor-supresívne účinky, vrátane zvýšenej apoptózy a chemoterapeutickej senzibilizácie, glykozylované formy, ako je Globo-H-ceramid a GD2, sú spojené s udržiavaním tumorigenézy, angiogenézy a rakovinových kmeňových buniek.

Kľúčovým výsledkom preprogramovania lipidov je jeho úloha pri podpore epitelového mezenchymálneho prechodu (EMT), čo je proces spojený so zvýšenou migračnou schopnosťou a rezistenciou voči liekom. Faktory ako Elovl2, SGMS2 a CXCL8 modulujú EMT prostredníctvom komplikovaných signalizačných kaskád vrátane osí TGF-β, PI3K/AKT a SREBP1/2.

Okrem vnútorného metabolizmu rakovinových buniek sa okolité imunitné mikroprostredie nádoru tiež upravuje (čas) v reakcii na lipidové podnety. Makrofágy M2, fibroblasty spojené s rakovinou a CD8+ T bunky vykazujú fenotypové posuny riadené lipidmi, ktoré podporujú identifikáciu nádoru a zlyhanie liečby.

Odolnosť voči štandardnej liečbe – vrátane chemoterapie, endokrinnej terapie, HER2-cielenej terapie a inhibítorov imunitných kontrolných bodov – úzko súvisí s prepojením metabolizmu lipidov. Upregulácia CD36, Fasn, CPT1 a GPR120 ilustruje, ako nádorové bunky využívajú lipidové dráhy, aby sa vyhli apoptóze, znížili akumuláciu liečiva a zachovali staviteľa línie.

Zdroje: