Presnova lipidov kot gonilo odpornosti na terapijo pri trojno negativnem raku dojke

Presnova lipidov kot gonilo odpornosti na terapijo pri trojno negativnem raku dojke

Presnova lipidov se je izkazala za osrednjo vlogo pri napredovanju in odpornosti na zdravljenje raka dojke, zlasti pri agresivnem podtipu, znanem kot trojno negativni rak dojke (TNBC). Ta pregled poudarja, kako lahko motnje v regulaciji lipidov pomembno vplivajo na obnašanje celic raka dojke in vplivajo na njihovo rast, metastaze in odziv na zdravljenje.

Spremembe v presnovi maščobnih kislin, holesterola, sfingolipidov in glikolipidov so globoko prepletene s preživetjem in invazivnostjo celic raka dojke. Absorpcija in biosinteza maščobnih kislin sta v tumorskih celicah še posebej regulirana navzgor, kar ne zadovoljuje le celičnih energijskih potreb, temveč podpira tudi sintezo membran in znotrajcelično signalizacijo. Ključni encimi in prenašalci, kot so CD36, FASN in FABP4, so ključnega pomena pri omogočanju tega presnovnega premika, s čimer se izboljša proliferacija tumorja in metastatski potencial.

Pri presnovi holesterola je poudarek na tem, kako povečana sinteza holesterola in njegov močan presnovek 27-hidroksiholesterol (27HC) pospešujeta napredovanje tumorja in oslabita imunski odziv. Proteini, kot so SREBP2, NSDHL in Stard4, še dodatno prispevajo k tej disregulaciji, s čimer povečajo preživetje in proliferacijo rakavih celic. Interakcija 27HC z estrogenskimi receptorji in imunomodulatornimi potmi otežuje terapevtske strategije, zlasti pri hormonsko občutljivih in odpornih tumorjih.

Dvojna narava metabolizma sfingolipidov, zlasti kontrastne vloge ceramida in njegovih glikoziliranih derivatov, poudarja kompleksen presnovni paradoks. Medtem ko kopičenje ceramida kaže tumor-supresivne učinke, vključno s povečano apoptozo in preobčutljivostjo za kemoterapijo, so glikozilirane oblike, kot sta Globo-H-ceramid in GD2, povezane z vzdrževanjem tumorigeneze, angiogeneze in matičnih celic raka.

Ključni rezultat reprogramiranja lipidov je njegova vloga pri spodbujanju epitelnega mezenhimskega prehoda (EMT), procesa, povezanega z izboljšano migracijsko sposobnostjo in odpornostjo na zdravila. Dejavniki, kot so Elovl2, SGMS2 in CXCL8, modulirajo EMT prek zapletenih signalnih kaskad, vključno z osmi TGF-β, PI3K/AKT in SREBP1/2.

Poleg intrinzičnega metabolizma rakavih celic se okoliško tumorsko imunsko mikrookolje prilagaja (čas) kot odziv na lipidne znake. Makrofagi M2, fibroblasti, povezani z rakom, in celice CD8+ T kažejo fenotipske premike, ki jih poganjajo lipidi, ki podpirajo identifikacijo tumorja in neuspeh zdravljenja.

Odpornost na standardna zdravljenja - vključno s kemoterapijo, endokrino terapijo, ciljno terapijo na HER2 in zaviralci imunskih kontrolnih točk - je tesno povezana s preoblikovanjem metabolizma lipidov. Povečana regulacija CD36, Fasn, CPT1 in GPR120 ponazarja, kako tumorske celice izkoriščajo lipidne poti, da se izognejo apoptozi, zmanjšajo kopičenje zdravil in ohranijo graditelje linije.

Viri: