Lipidmetabolism som en drivkraft för terapiresistens vid trippelnegativ bröstcancer

Lipidmetabolism som en drivkraft för terapiresistens vid trippelnegativ bröstcancer

Lipidmetabolism har dykt upp som en central aktör i utvecklingen och motståndet mot behandling av bröstcancer, särskilt i den aggressiva subtypen som kallas trippelnegativ bröstcancer (TNBC). Denna recension belyser hur störningar i lipidreglering avsevärt kan påverka beteendet hos bröstcancerceller och påverka deras tillväxt, metastaser och svar på behandling.

Förändringar i metabolismen av fettsyror, kolesterol, sfingolipider och glykolipider är djupt sammanflätade med bröstcancercellers överlevnad och invasivitet. Fettsyraupptag och biosyntes är särskilt uppreglerade i tumörceller, vilket inte bara adresserar cellulär energibehov utan också stödjer membransyntes och intracellulär signalering. Nyckelenzymer och transportörer som CD36, FASN och FABP4 är avgörande för att underlätta denna metaboliska förändring, och därigenom förbättra tumörproliferation och metastatisk potential.

Vid kolesterolmetabolism ligger fokus på hur ökad kolesterolsyntes och dess potenta metabolit 27-hydroxikolesterol (27HC) påskyndar tumörprogression och försämrar immunsvar. Proteiner som SREBP2, NSDHL och Stard4 bidrar ytterligare till denna dysreglering, vilket förbättrar cancercellers överlevnad och proliferation. Interaktionen av 27HC med östrogenreceptorer och immunmodulerande vägar komplicerar terapeutiska strategier, särskilt i hormonkänsliga och resistenta tumörer.

Den dubbla naturen hos sfingolipidmetabolism, särskilt de kontrasterande rollerna för ceramid och dess glykosylerade derivat, framhäver en komplex metabolisk paradox. Medan ceramidackumulering uppvisar tumörundertryckande effekter, inklusive ökad apoptos och kemoterapisensibilisering, är glykosylerade former som Globo-H-ceramid och GD2 associerade med upprätthållandet av tumörbildning, angiogenes och cancerstamceller.

Ett nyckelresultat av lipidomprogrammering är dess roll i att främja epitelial mesenkymal övergång (EMT), en process som är förknippad med förbättrad migrationsförmåga och läkemedelsresistens. Faktorer som Elovl2, SGMS2 och CXCL8 modulerar EMT genom komplicerade signaleringskaskader inklusive TGF-β, PI3K/AKT och SREBP1/2 axlar.

Bortsett från inneboende cancercellsmetabolism, justerar den omgivande tumörimmunmikromiljön också (tid) som svar på lipidsignaler. M2-makrofager, cancerassocierade fibroblaster och CD8+ T-celler uppvisar lipiddrivna fenotypiska förändringar som stöder tumöridentifiering och behandlingsmisslyckande.

Resistens mot standardbehandlingar - inklusive kemoterapi, endokrin terapi, HER2-inriktad terapi och immunkontrollpunktshämmare - är nära relaterat till omkopplingen av lipidmetabolismen. Uppreglering av CD36, Fasn, CPT1 och GPR120 illustrerar hur tumörceller utnyttjar lipidvägar för att undvika apoptos, minska läkemedelsackumulering och bibehålla linjebyggare.

Källor: