Was treibt Insulinresistenz an? Proteomik zeigt Schlüsselwege im menschlichen Skelettmuskel

Durch die Erkenntnis, wie Fastenmuskelproteine ​​Insulinresistenz signalisieren, ebnet diese Studie den Weg für personalisierte Typ -2 -Diabetes -Behandlungen, die auf einzelnen molekularen Profilen basieren.

​​​​​​​​​​​​​​Studie: Personalisierte molekulare Signaturen von Insulinresistenz und Typ -2 -Diabetes. Bildnachweis: Mikrogen/Shutterstock.com

Eine kürzlich im Journal veröffentlichte Studie Zelleverwendete die modernste proteomische Technologie, um die molekularen Signaturen der Insulinresistenz bei Patienten mit Diabetes abzubilden.

Verständnis der Heterogenität bei Typ -2 -Diabetes

Typ -2 -Diabetes (T2D) ist eine schnell wachsende metabolische Erkrankung, die weltweit durch erhöhten Blutzuckerspiegel während des Fastens oder nach dem Verbrauch von Nahrungsmitteln gekennzeichnet ist.

T2D ist auch mit einer peripheren Insulinresistenz verbunden, die den Skelettmuskel, die Leber und das Fettgewebe beeinflusst. Eine kürzlich durchgeführte Studie dokumentierte, dass über 500 Millionen Menschen weltweit mit T2D leben.

Genetische und Umweltfaktoren beeinflussen die heterogene Pathogenese von T2D. Die Subgruppen -Stratifizierung und eine tiefe Phänotypisierung ermöglichten die Identifizierung verschiedener T2D -Cluster, die mit verschiedenen klinischen Ergebnissen verbunden sind.

Dieser Befund unterstreicht die Notwendigkeit, die kontinuierliche Variation der Stoffwechselfunktion bei der Diagnose und Behandlung von Patienten zu berücksichtigen, da herkömmliche diagnostische Kategorien (wie T2D oder normale Glukosetoleranz) die zugrunde liegende Biologie möglicherweise nicht vollständig erfassen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass der Skelettmuskel das primäre Gewebe ist, das mit der Insulin-stimulierten Glukoseaufnahme und der Hauptstelle der Insulinresistenz in T2D verbunden ist.

Eine unsachgemäße Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme könnte auf einen Nach-Rezeptor-Defekt zurückzuführen sein, wie z. Es reduziert die Häufigkeit von Signalmolekülen oder Glukosetransportern unter normalen Bedingungen.

Eine umfassende systemweite Bewertung ist erforderlich, um personalisierte Behandlungen zu entwickeln, um individuelle Insulinsignalunterschiede zu identifizieren, die zur T2D-Heterogenität beitragen.

Obwohl Massenspektrometrie-basierte Proteomik in der Krebsforschung signifikant genutzt wurde, haben nur wenige proteomische Studien in relevanten Geweben im Zusammenhang mit der Insulinresistenz diese Strategie angewendet.

Die Identifizierung der Unterschiede in den phänotypischen Merkmalen, den Proteom- und Phosphoprotom -Signaturen und unterschiedlichen Reaktionen auf Umgebungsstimuli könnte dazu beitragen, Veränderungen der ursächlichen Proteine ​​und Wege zu bestimmen. Diese Informationen könnten die Entwicklung einer personalisierten Medizin für T2D ermöglichen.

Über die Studie

Die aktuelle Studie verwendete Proteomics -Technologie und tief In vivo Phänotypisierung zur Kartierung von diabetogenen Merkmalen auf der Basis der Proteinlandschaft normaler und diabetischer Personen.

Sowohl Männer als auch Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT) oder T2D wurden rekrutiert. Alle Teilnehmer wurden basierend auf Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI) und Raucherstatus gepaart.

Jeder Teilnehmer, der Bluthochdruck (über 160/100 mm Hg) zeigt, aktiv mit Nikotin mit Herz -Kreislauf -Erkrankungen (CVD) diagnostiziert oder mit Warfarin, Insulin, Kortikosteroiden oder Lithium behandelt wird.

Biopsieproben wurden aus dem erhalten Vastus lateralis Muskulatur der berechtigten Teilnehmer vor und während der hyperinsulinämisch-uglykämischen Klemme.

Dieser Ansatz ermöglichte die Identifizierung von proteomischen und phosphoproteomischen Molekülsignaturen innerhalb von Individuen im schnellen Zustand und die Dynamik der akuten Insulinsignalisierung.

Es ist bemerkenswert, dass die meisten Frauen in der Studie nach oder peri-Menopause waren, was die Stoffwechselvergleiche beeinflussen kann.

Die Validierungskohorte wurde aus einer zuvor veröffentlichten Studie bezogen, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu bestätigen.

Studiendesign

Die Entdeckungskohorte umfasste 77 Teilnehmer und wurde verwendet, um die molekulare Landschaft von Insulinresistenz und Typ -2 -Diabetes (T2D) zu bestimmen. Von diesen wurde bei 34 Teilnehmern T2D diagnostiziert, und 43 Personen hatten NGT.

Eine Validierungskohorte wurde entwickelt, um die Ergebnisse zu validieren, die aus 34 Personen mit T2D und 12 übereinstimmenden Teilnehmern bestand, die NGT ausstellten.

Alle Teilnehmer jeder Kohorte wurden in vivo glykämischer Phänotypen unterzogen, die bei Personen mit T2D erhöhte Nüchternglukose-, HOMA-IR- und Nüchterninsulinspiegel zeigten. Verringerte hyperinsulinämisch-äuglykämische Klemme stammende M-Werte zeigten eine verringerte Insulinsensitivität des Ganzkörpers.

Studienergebnisse

Eine signifikante Heterogenität der Insulinempfindlichkeit m-Wert wurde beobachtet. Interessanterweise zeigten einige Teilnehmer mit T2D eine höhere Insulinsensitivität als diejenigen mit normaler Glukose -Toleranz, gegen konventionelle diagnostische Methoden und unterstützen einen Präzisionsmedizinansatz.

Experimentelle Befunde zeigten, wie wichtig das Skelettmuskel, insbesondere die Phospho-Signalung, in der Ganzkörper-Insulinsensitivität.

Es wurde eine Variation der proteomischen Landschaft innerhalb der Diagnosegruppen beobachtet. Stratifizierte Proteom-Phänotyp-Assoziationen zeigten, dass der mitochondriale Proteingehalt stark mit der Insulinsensitivität des Ganzkörper-Insulin korrelierte. Die mitochondriale Häufigkeit war jedoch kein eindeutiges Merkmal der T2D -Diagnose, was darauf hindeutet, dass sie die Insulinsensitivität und kein Krankheitsstatus widerspiegelt.

Darüber hinaus ist die Studie neu beteiligt Proteinabbau und Umsatzwege, einschließlich des Proteasoms und der Ubiquitin-vermittelten Proteolyse sowie Wnt- und adrenerge Signalübertragung, die negativ mit der Insulinempfindlichkeit korrelieren. Dies deutet darauf hin, dass ein veränderter Proteinumsatz zur Insulinresistenz beitragen kann.

Im Gegensatz dazu war eine höhere Häufigkeit glykolytischer Enzyme negativ mit der Insulinempfindlichkeit korreliert.

Die Studie betonte auch, dass das Verhältnis von Lactat -Dehydrogenase -Isoformen (LDHA/LDHB) und die insgesamt stöchiometrischen Beziehungen zwischen glykolytischer und oxidativer Phosphorylierungsproteinen einen zusätzlichen Einblick in die metabolische Variation über die individuelle Proteinhäufigkeit lieferten.

Insgesamt 118 Phosphositen wurden im nüchternen Zustand mit Insulinresistenz verbunden, verglichen mit 66 Phosphositen ausschließlich im Insulin-stimulierten Zustand. Unerwartet ergab die Studie, dass Phosphoproteom-Signaturen des Fastenstaates die Insulinsensitivität sogar noch stärker vorhersagten als die im Insulin-stimulierten Zustand.

Die Anreicherungsanalyse ergab, dass die Aktivierung von C-Jun-N-terminalen Kinase (JNK) und P38-Familienkinasen mit Insulinresistenz verbunden war. Daher könnte der JNK-P38-Weg ein vorherrschender Treiber des aberranten menschlichen Skelettmuskelsignals bei Insulinresistenz sein.

Zelluläre Assays bestimmten auch die Rolle von MAP-Kinase-aktivierten Proteinkinase 2 (MAPKAPK2) als stromaufwärts gelegener Regulator von AMPK & ggr; 3 S65, was für die Regulierung der Skelettmuskelinsulinempfindlichkeit von entscheidender Bedeutung ist.

Die AMPKγ3-S65-Stelle wurde beim Menschen einzigartig gefunden und stark mit der Insulinresistenz korreliert, was darauf hindeutet, dass sie als menschenspezifischer Marker oder therapeutisches Ziel dienen könnte.

Die aktuelle Studie zeigte die komplexe Natur dysregulierter Signalwege bei Insulinresistenz. Wichtig ist, dass die Forscher feststellten, dass andere Komponenten wie Akt und einige seiner nachgeschalteten Substrate, obwohl es in bestimmten Signalwegen eine Beeinträchtigung gab, selbst bei stark insulinresistenten Individuen funktionsfähig blieben, was zeigt, dass der Insulinresistenz nicht alle Signalknoten gleichmäßig beeinflusst.

Die Studie beobachtete unterschiedliche geschlechtsspezifische Unterschiede im Proteom und Phosphoprotom. Die molekularen Signaturen der Insulinresistenz blieben jedoch weitgehend ähnlich zwischen Männern und Frauen.

Während Männer eine höhere Expression von Proteinen mit Glukosestoffwechsel zeigten, zeigten die Frauen eine höhere Expression von Proteinen mit Lipidstoffwechsel. Es entstanden jedoch auch Unterschiede in der Kinaseaktivität, wie z. B. CAMK2- und mTOR -Signalübertragung. Dies unterstreicht die Relevanz von Sex als biologische Variable.

Trotz dieser Unterschiede waren die Signalsignaturen im Zusammenhang mit Insulinresistenz weitgehend über Geschlechter konserviert.

Einschränkungen

Die Autoren stellen fest, dass das klinische Forschungsdesign der Studie eher Assoziationen als ursächliche Mechanismen identifiziert. Die Heterogenität von Typ -2 -Diabetes fügt Komplexität hinzu, und die Stichprobe ist jedoch möglicherweise nicht alle T2D -Phänotypen oder demografischen Vielfalt vollständig.

Die Mehrheit der Frauen war nach oder peri-Menopause, und potenzielle Störfaktoren wie Ernährung und Medikamente wurden nicht ausführlich kontrolliert. Weitere Untersuchungen, insbesondere in Bezug auf die funktionelle Rolle des AMPKγ3 -S65 -Standorts, sind erforderlich.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie identifizierte die entscheidenden molekularen Wege, die mit der Insulinresistenz verbunden sind. Die molekulare Signatur des Skelettmuskels war stark mit klinischen Markern für die Insulinsensitivität als mit der Fasten -Glukosekontrolle verbunden.

Die Proteom- und Phosphoprotom-Signaturen des Skelettmuskels im Fastenzustand wurden als signifikante Determinanten der Ganzkörper-Insulinsensitivität identifiziert.

Selektive Komponenten der Insulinsignalisierung wie Akt-Substrate blieben auch bei Insulinresistenten teil. Dies deutet darauf hin, dass der Insulinresistenz nicht alle Signalwege gleichermaßen beeinflusst.

Die Studie unterstützt die Notwendigkeit, über kategoriale diagnostische Gruppierungen hinauszugehen und sich stattdessen auf individualisierte, mechanistisch fundierte Strategien für die T2D -Versorgung zu konzentrieren.

Zukünftige Forschungen müssen die Heterogenität bei T2D bei Patienten berücksichtigen und sich auf die Entwicklung maßgeschneiderter Strategien für die T2D -Behandlung konzentrieren.

Quellen: