ما الذي يسبب مقاومة الأنسولين؟ تكشف البروتينات عن المسارات الرئيسية في العضلات الهيكلية البشرية

ما الذي يسبب مقاومة الأنسولين؟ تكشف البروتينات عن المسارات الرئيسية في العضلات الهيكلية البشرية

من خلال فهم كيف تشير بروتينات العضلات الصيامية إلى مقاومة الأنسولين، تمهد هذه الدراسة الطريق لعلاجات شخصية لمرض السكري من النوع 2 بناءً على الملامح الجزيئية الفردية.

​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​يذاكر:التوقيعات الجزيئية الشخصية لمقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع 2. مصدر الصورة: ميكروجن/Shutterstock.com

دراسة نشرت مؤخرا في المجلةخليةاستخدم أحدث التقنيات البروتينية لرسم خريطة للتوقيعات الجزيئية لمقاومة الأنسولين لدى مرضى السكري.

فهم عدم التجانس في مرض السكري من النوع 2

مرض السكري من النوع 2 (T2D) هو مرض استقلابي سريع النمو يتميز في جميع أنحاء العالم بارتفاع مستويات السكر في الدم أثناء الصيام أو بعد تناول الطعام.

يرتبط T2D أيضًا بمقاومة الأنسولين المحيطية، مما يؤثر على العضلات الهيكلية والكبد والأنسجة الدهنية. وقد وثقت دراسة حديثة أن أكثر من 500 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعيشون مع مرض السكري من النوع الثاني.

تؤثر العوامل الوراثية والبيئية على التسبب غير المتجانس في مرض السكري من النوع الثاني. أتاح التقسيم الطبقي للمجموعة الفرعية والنمط الظاهري العميق تحديد مجموعات T2D المتميزة المرتبطة بنتائج سريرية مختلفة.

تسلط هذه النتيجة الضوء على الحاجة إلى النظر في التباين المستمر في وظيفة التمثيل الغذائي عند تشخيص وعلاج المرضى، حيث أن فئات التشخيص التقليدية (مثل T2D أو تحمل الجلوكوز الطبيعي) قد لا تستوعب بشكل كامل البيولوجيا الأساسية.

أظهرت الدراسات السابقة أن العضلات الهيكلية هي النسيج الأساسي المرتبط بامتصاص الجلوكوز المحفز بالأنسولين والموقع الرئيسي لمقاومة الأنسولين في مرض السكري من النوع الثاني.

يمكن أن يكون امتصاص الجلوكوز المحفز بالأنسولين بشكل غير صحيح بسبب خلل ما بعد المستقبل، مثل: أنه يقلل من وفرة جزيئات الإشارة أو ناقلات الجلوكوز في الظروف العادية.

هناك حاجة إلى تقييم شامل على مستوى النظام لتطوير علاجات شخصية لتحديد الاختلافات الفردية في إشارات الأنسولين التي تساهم في عدم تجانس T2D.

على الرغم من أن البروتينات المستندة إلى قياس الطيف الكتلي قد تم استخدامها بشكل كبير في أبحاث السرطان، إلا أن القليل من الدراسات البروتينية في الأنسجة ذات الصلة المتعلقة بمقاومة الأنسولين استخدمت هذه الإستراتيجية.

إن تحديد الاختلافات في السمات المظهرية، والتوقيعات البروتينية والفسفورية، والاستجابات التفاضلية للمحفزات البيئية يمكن أن يساعد في تحديد التغيرات في البروتينات والمسارات المسببة. يمكن لهذه المعلومات أن تساعد في تطوير الطب الشخصي لمرض السكري من النوع الثاني.

حول الدراسة

استخدمت الدراسة الحالية تكنولوجيا البروتينات والعمقفي الجسم الحيالتنميط الظاهري لرسم خريطة للسمات المسببة لمرض السكري بناءً على المشهد البروتيني للأفراد الطبيعيين والمصابين بالسكري.

تم تجنيد كل من الرجال والنساء الذين يعانون من تحمل الجلوكوز الطبيعي (NGT) أو T2D. تمت مطابقة جميع المشاركين على أساس العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI) وحالة التدخين.

أي مشارك يعاني من ارتفاع ضغط الدم (أعلى من 160/100 ملم زئبق)، أو يستخدم النيكوتين بنشاط، أو يتم تشخيص إصابته بأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، أو يتم علاجه بالوارفارين، أو الأنسولين، أو الكورتيكوستيرويدات، أو الليثيوم.

تم الحصول على عينات الخزعة منالوحشية المتسعةالعضلات من المشاركين المؤهلين قبل وأثناء المشبك فرط الأنسولين وسكر الدم.

مكّن هذا النهج من تحديد التوقيعات الجزيئية البروتينية والبروتينية الفسفورية لدى الأفراد في الحالة السريعة وديناميكيات إشارات الأنسولين الحادة.

ومن الجدير بالذكر أن معظم النساء في الدراسة كن في فترة ما بعد انقطاع الطمث أو في فترة ما حوله، مما قد يؤثر على المقارنات الأيضية.

تم الحصول على مجموعة التحقق من الصحة من دراسة نشرت سابقا للتأكد من إمكانية تكرار نتائج النتائج.

تصميم الدراسة

ضمت مجموعة الاكتشاف 77 مشاركًا، وتم استخدامها لتحديد المشهد الجزيئي لمقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع الثاني (T2D). من بين هؤلاء، تم تشخيص إصابة 34 مشاركًا بمرض T2D و43 شخصًا مصابًا بـ NGT.

تم تطوير مجموعة التحقق من الصحة للتحقق من صحة النتائج، والتي تتكون من 34 فردًا يعانون من T2D و12 مشاركًا متطابقًا قاموا بأداء NGT.

خضع جميع المشاركين في كل مجموعة للأنماط الظاهرية لنسبة السكر في الدم في الجسم الحي والتي أظهرت ارتفاع مستويات الجلوكوز أثناء الصيام، وHOMA-IR، ومستويات الأنسولين أثناء الصيام لدى الأفراد الذين يعانون من مرض السكري من النوع الثاني. أظهر انخفاض قيم M المشتقة من فرط الأنسولين وسكر الدم انخفاض حساسية الأنسولين لكامل الجسم.

نتائج الدراسة

ولوحظ وجود عدم تجانس كبير في قيمة حساسية الأنسولين. ومن المثير للاهتمام أن بعض المشاركين الذين يعانون من مرض السكري من النوع الثاني أظهروا حساسية أعلى للأنسولين من أولئك الذين لديهم تحمل طبيعي للجلوكوز، مما يتحدى طرق التشخيص التقليدية ويدعم نهج الطب الدقيق.

أظهرت النتائج التجريبية أهمية العضلات الهيكلية، وخاصة إشارات الفوسفو، في حساسية الأنسولين لكامل الجسم.

ولوحظ التباين في المشهد البروتيني داخل مجموعات التشخيص. أظهرت الارتباطات النمطية البروتينية الطبقية أن محتوى بروتين الميتوكوندريا كان مرتبطًا بشكل كبير بحساسية الأنسولين لكامل الجسم. ومع ذلك، لم تكن وفرة الميتوكوندريا سمة فريدة لتشخيص مرض السكري من النوع الثاني، مما يشير إلى أنه يعكس حساسية الأنسولين وليس حالة المرض.

بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسة إلى مسارات جديدة لتدهور البروتين ودورانه، بما في ذلك تحلل البروتينات البروتيزوم واليوبيكويتين، بالإضافة إلى إشارات Wnt والأدرينالية، والتي ترتبط سلبًا بحساسية الأنسولين. يشير هذا إلى أن معدل دوران البروتين المتغير قد يساهم في مقاومة الأنسولين.

في المقابل، ارتبطت وفرة أعلى من الإنزيمات المحللة للسكر بشكل سلبي مع حساسية الأنسولين.

أبرزت الدراسة أيضًا أن نسبة الأشكال الإسوية لهيدروجين اللاكتات (LDHA/LDHB) والعلاقات المتكافئة الشاملة بين بروتينات الفسفرة المحللة للجلوكوز والأكسدة توفر رؤية إضافية للتنوع الأيضي عبر وفرة البروتين الفردي.

وارتبط ما مجموعه 118 فوسفوسيت بمقاومة الأنسولين في حالة الصيام، مقارنة بـ 66 فوسفوسيت في حالة تحفيز الأنسولين وحدها. وبشكل غير متوقع، وجدت الدراسة أن التوقيعات البروتينية الفسفورية في حالة الصيام تنبأت بحساسية الأنسولين بقوة أكبر من تلك الموجودة في الحالة المحفزة بالأنسولين.

كشف تحليل التخصيب أن تنشيط كيناز C-Jun N-terminal (JNK) وكينازات عائلة P38 كان مرتبطًا بمقاومة الأنسولين. لذلك، قد يكون مسار JNK-P38 هو المحرك السائد لإشارات العضلات الهيكلية البشرية الشاذة في مقاومة الأنسولين.

حددت المقايسات الخلوية أيضًا دور بروتين كيناز 2 المنشط بـ MAP كيناز (MAPKAPK2) كمنظم أولي لـ AMPKγ. 3 S65، وهو أمر بالغ الأهمية لتنظيم حساسية الأنسولين في العضلات والهيكل العظمي.

تم العثور على موقع AMPKγ3-S65 ليكون فريدًا لدى البشر ويرتبط بشكل كبير بمقاومة الأنسولين، مما يشير إلى أنه قد يكون بمثابة علامة خاصة بالإنسان أو هدف علاجي.

أظهرت الدراسة الحالية الطبيعة المعقدة لمسارات الإشارات غير المنتظمة في مقاومة الأنسولين. الأهم من ذلك، وجد الباحثون أنه على الرغم من وجود ضعف في مسارات إشارات معينة، إلا أن المكونات الأخرى مثل Akt وبعض ركائزه النهائية ظلت فعالة حتى في الأفراد ذوي المقاومة العالية للأنسولين، مما يدل على أن مقاومة الأنسولين لا تؤثر على جميع عقد الإشارة بالتساوي.

لاحظت الدراسة اختلافات واضحة بين الجنسين في البروتين والبروتين الفوسفوري. ومع ذلك، ظلت التوقيعات الجزيئية لمقاومة الأنسولين متشابهة إلى حد كبير بين الرجال والنساء.

في حين أظهر الرجال تعبيرًا أعلى عن البروتينات المرتبطة باستقلاب الجلوكوز، أظهرت النساء تعبيرًا أعلى عن البروتينات المرتبطة باستقلاب الدهون. ومع ذلك، ظهرت أيضًا اختلافات في نشاط الكيناز، مثل: إشارات B. CAMK2 وmTOR. وهذا يسلط الضوء على أهمية الجنس كمتغير بيولوجي.

على الرغم من هذه الاختلافات، تم الحفاظ على التوقيعات التأشيرية المرتبطة بمقاومة الأنسولين إلى حد كبير بين الجنسين.

قيود

لاحظ المؤلفون أن تصميم البحث السريري للدراسة حدد الارتباطات بدلاً من الآليات السببية. يضيف عدم تجانس مرض السكري من النوع 2 تعقيدًا، ومع ذلك، قد لا تكون العينة كاملة لجميع الأنماط الظاهرية لمرض السكري من النوع 2 أو التنوع الديموغرافي.

كانت غالبية النساء في فترة ما بعد انقطاع الطمث أو في الفترة المحيطة به، ولم يتم التحكم على نطاق واسع في العوامل المربكة المحتملة مثل النظام الغذائي والأدوية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات، خاصة فيما يتعلق بالدور الوظيفي لموقع AMPKγ3 -S65.

الاستنتاجات

حددت الدراسة الحالية المسارات الجزيئية الرئيسية المرتبطة بمقاومة الأنسولين. ارتبط التوقيع الجزيئي للعضلات الهيكلية بقوة بالعلامات السريرية لحساسية الأنسولين مقارنة بالتحكم في الجلوكوز أثناء الصيام.

تم تحديد التوقيعات البروتينية والفوسفوبروتينية للعضلات الهيكلية الصائمة كمحددات مهمة لحساسية الأنسولين في الجسم بالكامل.

ظلت المكونات الانتقائية لإشارات الأنسولين مثل ركائز Akt موجودة حتى في المرضى المقاومين للأنسولين. يشير هذا إلى أن مقاومة الأنسولين لا تؤثر على جميع مسارات الإشارات بالتساوي.

تدعم الدراسة الحاجة إلى تجاوز المجموعات التشخيصية الفئوية والتركيز بدلاً من ذلك على الاستراتيجيات الفردية المستنيرة ميكانيكياً لرعاية مرض السكري من النوع الثاني.

يحتاج البحث المستقبلي إلى النظر في عدم التجانس في T2D بين المرضى والتركيز على تطوير استراتيجيات مخصصة لعلاج T2D.

مصادر: