¿Qué impulsa la resistencia a la insulina? La proteómica revela vías clave en el músculo esquelético humano

¿Qué impulsa la resistencia a la insulina? La proteómica revela vías clave en el músculo esquelético humano

Al comprender cómo las proteínas musculares en ayunas señalan la resistencia a la insulina, este estudio allana el camino para tratamientos personalizados para la diabetes tipo 2 basados ​​en perfiles moleculares individuales.

​​​​​​​​​​​​​​Estudiar:Firmas moleculares personalizadas de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Crédito de la foto: Mikrogen/Shutterstock.com

Un estudio publicado recientemente en la revistacelúlautilizó tecnología proteómica de última generación para mapear las firmas moleculares de la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes.

Comprender la heterogeneidad en la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad metabólica de rápido crecimiento caracterizada en todo el mundo por niveles elevados de glucosa en sangre durante el ayuno o después del consumo de alimentos.

La diabetes tipo 2 también se asocia con resistencia periférica a la insulina, que afecta el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Un estudio reciente documentó que más de 500 millones de personas en todo el mundo viven con diabetes tipo 2.

Los factores genéticos y ambientales influyen en la patogénesis heterogénea de la diabetes tipo 2. La estratificación de subgrupos y el fenotipado profundo permitieron la identificación de distintos grupos de diabetes tipo 2 asociados con diferentes resultados clínicos.

Este hallazgo resalta la necesidad de considerar la variación continua en la función metabólica al diagnosticar y tratar a los pacientes, ya que las categorías de diagnóstico tradicionales (como diabetes tipo 2 o tolerancia normal a la glucosa) pueden no capturar completamente la biología subyacente.

Estudios anteriores han demostrado que el músculo esquelético es el tejido principal asociado con la captación de glucosa estimulada por la insulina y el principal sitio de resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2.

La captación inadecuada de glucosa estimulada por la insulina podría deberse a un defecto post-receptor, como por ejemplo: Reduce la abundancia de moléculas de señalización o transportadores de glucosa en condiciones normales.

Se necesita una evaluación integral de todo el sistema para desarrollar tratamientos personalizados para identificar las diferencias individuales en la señalización de la insulina que contribuyen a la heterogeneidad de la diabetes tipo 2.

Aunque la proteómica basada en espectrometría de masas se ha utilizado significativamente en la investigación del cáncer, pocos estudios proteómicos en tejidos relevantes relacionados con la resistencia a la insulina han empleado esta estrategia.

Identificar las diferencias en los rasgos fenotípicos, las firmas de proteomas y fosfoprotomas y las respuestas diferenciales a los estímulos ambientales podría ayudar a determinar cambios en las proteínas y vías causantes. Esta información podría permitir el desarrollo de una medicina personalizada para la diabetes tipo 2.

Sobre el estudio

El estudio actual utilizó tecnología proteómica y análisis profundo.en vivoFenotipado para mapear rasgos diabetogénicos basados ​​en el panorama proteico de individuos normales y diabéticos.

Se reclutaron tanto hombres como mujeres con tolerancia normal a la glucosa (NGT) o diabetes tipo 2. Todos los participantes fueron emparejados según la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC) y el tabaquismo.

Cualquier participante que presente hipertensión (por encima de 160/100 mm Hg), use activamente nicotina, tenga diagnóstico de enfermedad cardiovascular (ECV) o esté en tratamiento con warfarina, insulina, corticosteroides o litio.

Las muestras de biopsia se obtuvieron delvasto lateralMusculatura de los participantes elegibles antes y durante la pinza hiperinsulinémica-uglicémica.

Este enfoque permitió la identificación de firmas moleculares proteómicas y fosfoproteómicas dentro de individuos en estado rápido y la dinámica de la señalización aguda de la insulina.

Es de destacar que la mayoría de las mujeres en el estudio eran posmenopáusicas o perimenopáusicas, lo que puede influir en las comparaciones metabólicas.

La cohorte de validación se obtuvo de un estudio publicado previamente para confirmar la reproducibilidad de los resultados.

Diseño del estudio

La cohorte de descubrimiento incluyó a 77 participantes y se utilizó para determinar el panorama molecular de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 (DT2). De ellos, a 34 participantes se les diagnosticó diabetes tipo 2 y a 43 se les diagnosticó NGT.

Se desarrolló una cohorte de validación para validar los resultados, compuesta por 34 personas con diabetes tipo 2 y 12 participantes emparejados que realizaron NGT.

Todos los participantes de cada cohorte se sometieron a fenotipos glucémicos in vivo que demostraron niveles elevados de glucosa en ayunas, HOMA-IR e insulina en ayunas en personas con diabetes tipo 2. La disminución de los valores de M derivados de la pinza hiperinsulinémica-euglucémica demostró una disminución de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo.

Resultados del estudio

Se observó una heterogeneidad significativa en el valor m de sensibilidad a la insulina. Curiosamente, algunos participantes con diabetes tipo 2 mostraron una mayor sensibilidad a la insulina que aquellos con tolerancia normal a la glucosa, desafiando los métodos de diagnóstico convencionales y respaldando un enfoque de medicina de precisión.

Los hallazgos experimentales demostraron la importancia del músculo esquelético, particularmente la señalización de fósforo, en la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo.

Se observó una variación en el panorama proteómico dentro de los grupos de diagnóstico. Las asociaciones estratificadas entre proteoma y fenotipo mostraron que el contenido de proteína mitocondrial estaba altamente correlacionado con la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo. Sin embargo, la abundancia mitocondrial no fue una característica única del diagnóstico de diabetes tipo 2, lo que sugiere que refleja la sensibilidad a la insulina más que el estado de la enfermedad.

Además, el estudio implica nuevas vías de degradación y renovación de proteínas, incluida la proteólisis mediada por proteosoma y ubiquitina, así como la señalización Wnt y adrenérgica, que se correlacionan negativamente con la sensibilidad a la insulina. Esto sugiere que la alteración del recambio proteico puede contribuir a la resistencia a la insulina.

Por el contrario, una mayor abundancia de enzimas glucolíticas se correlacionó negativamente con la sensibilidad a la insulina.

El estudio también destacó que la proporción de isoformas de lactato deshidrogenasa (LDHA/LDHB) y las relaciones estequiométricas generales entre las proteínas de fosforilación glucolítica y oxidativa proporcionaron información adicional sobre la variación metabólica a través de la abundancia de proteínas individuales.

Un total de 118 fosfositos se asociaron con la resistencia a la insulina en ayunas, en comparación con 66 fosfositos solo en el estado estimulado por insulina. Inesperadamente, el estudio encontró que las firmas de fosfoproteomas del estado de ayuno predecían la sensibilidad a la insulina incluso con más fuerza que aquellas en el estado estimulado por la insulina.

El análisis de enriquecimiento reveló que la activación de la quinasa N-terminal C-Jun (JNK) y de la familia de quinasas P38 se asoció con la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la vía JNK-P38 puede ser un factor predominante de señalización aberrante del músculo esquelético humano en la resistencia a la insulina.

Los ensayos celulares también determinaron el papel de la proteína quinasa 2 activada por MAP quinasa (MAPKAPK2) como regulador ascendente de AMPKγ. 3 S65, que es crucial para regular la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético.

Se descubrió que el sitio AMPKγ3-S65 es único en los humanos y está altamente correlacionado con la resistencia a la insulina, lo que sugiere que puede servir como un marcador o un objetivo terapéutico específico para los humanos.

El estudio actual demostró la naturaleza compleja de las vías de señalización desreguladas en la resistencia a la insulina. Es importante destacar que los investigadores descubrieron que, aunque había un deterioro en ciertas vías de señalización, otros componentes como Akt y algunos de sus sustratos posteriores permanecían funcionales incluso en individuos altamente resistentes a la insulina, lo que demuestra que la resistencia a la insulina no afecta a todos los nodos de señalización por igual.

El estudio observó distintas diferencias de género en el proteoma y el fosfoprotomo. Sin embargo, las firmas moleculares de la resistencia a la insulina siguieron siendo muy similares entre hombres y mujeres.

Mientras que los hombres mostraron una mayor expresión de proteínas relacionadas con el metabolismo de la glucosa, las mujeres mostraron una mayor expresión de proteínas relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Sin embargo, también surgieron diferencias en la actividad de la quinasa, como por ejemplo en la señalización CAMK2 y mTOR. Esto pone de relieve la relevancia del sexo como variable biológica.

A pesar de estas diferencias, las firmas de señalización asociadas con la resistencia a la insulina se conservaron en gran medida en todos los sexos.

restricciones

Los autores señalan que el diseño de investigación clínica del estudio identificó asociaciones en lugar de mecanismos causales. La heterogeneidad de la diabetes tipo 2 añade complejidad y, sin embargo, es posible que la muestra no esté completa en cuanto a todos los fenotipos de diabetes tipo 2 o la diversidad demográfica.

La mayoría de las mujeres eran posmenopáusicas o perimenopáusicas y los posibles factores de confusión, como la dieta y los medicamentos, no estaban ampliamente controlados. Se requieren más estudios, particularmente sobre el papel funcional del sitio AMPKγ3 -S65.

Conclusiones

El estudio actual identificó las vías moleculares clave asociadas con la resistencia a la insulina. La firma molecular del músculo esquelético se asoció fuertemente con los marcadores clínicos de sensibilidad a la insulina que con el control de la glucosa en ayunas.

Las firmas de proteoma y fosfoprotoma del músculo esquelético en ayunas se identificaron como determinantes importantes de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo.

Los componentes selectivos de la señalización de la insulina, como los sustratos de Akt, permanecieron presentes incluso en pacientes resistentes a la insulina. Esto sugiere que la resistencia a la insulina no afecta por igual a todas las vías de señalización.

El estudio respalda la necesidad de ir más allá de las agrupaciones de diagnóstico categóricas y, en cambio, centrarse en estrategias individualizadas y mecanísticamente informadas para la atención de la diabetes tipo 2.

Las investigaciones futuras deben considerar la heterogeneidad de la diabetes tipo 2 entre los pacientes y centrarse en desarrollar estrategias personalizadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Fuentes: