Qu’est-ce qui détermine la résistance à l’insuline ? La protéomique révèle des voies clés dans le muscle squelettique humain

Qu’est-ce qui détermine la résistance à l’insuline ? La protéomique révèle des voies clés dans le muscle squelettique humain

En comprenant comment les protéines musculaires à jeun signalent la résistance à l'insuline, cette étude ouvre la voie à des traitements personnalisés du diabète de type 2 basés sur des profils moléculaires individuels.

​​​​​​​​​​​​​Étude:Signatures moléculaires personnalisées de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. Crédit photo : Mikrogen/Shutterstock.com

Une étude récemment publiée dans la revuecellulea utilisé une technologie protéomique de pointe pour cartographier les signatures moléculaires de la résistance à l'insuline chez les patients diabétiques.

Comprendre l’hétérogénéité du diabète de type 2

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique en croissance rapide, caractérisée dans le monde entier par une glycémie élevée pendant le jeûne ou après la consommation alimentaire.

Le DT2 est également associé à une résistance périphérique à l’insuline, affectant les muscles squelettiques, le foie et le tissu adipeux. Une étude récente a montré que plus de 500 millions de personnes dans le monde vivent avec le DT2.

Des facteurs génétiques et environnementaux influencent la pathogenèse hétérogène du DT2. La stratification des sous-groupes et le phénotypage profond ont permis l'identification de groupes distincts de DT2 associés à différents résultats cliniques.

Cette découverte met en évidence la nécessité de prendre en compte la variation continue de la fonction métabolique lors du diagnostic et du traitement des patients, car les catégories diagnostiques traditionnelles (telles que le DT2 ou la tolérance normale au glucose) peuvent ne pas saisir pleinement la biologie sous-jacente.

Des études antérieures ont montré que le muscle squelettique est le principal tissu associé à l'absorption du glucose stimulée par l'insuline et le site majeur de la résistance à l'insuline dans le DT2.

Une mauvaise absorption du glucose stimulée par l'insuline pourrait être due à un défaut post-récepteur, tel que : Elle réduit l'abondance des molécules de signalisation ou des transporteurs de glucose dans des conditions normales.

Une évaluation complète à l’échelle du système est nécessaire pour développer des traitements personnalisés afin d’identifier les différences individuelles de signalisation de l’insuline qui contribuent à l’hétérogénéité du DT2.

Bien que la protéomique basée sur la spectrométrie de masse ait été utilisée de manière significative dans la recherche sur le cancer, peu d'études protéomiques sur les tissus pertinents liés à la résistance à l'insuline ont utilisé cette stratégie.

L'identification des différences dans les traits phénotypiques, les signatures du protéome et du phosphoprotome et les réponses différentielles aux stimuli environnementaux pourrait aider à déterminer les changements dans les protéines et les voies en cause. Ces informations pourraient permettre le développement d’une médecine personnalisée pour le DT2.

À propos de l'étude

L'étude actuelle a utilisé la technologie protéomique et la profondeurIn vivoPhénotypage pour cartographier les traits diabétogènes basés sur le paysage protéique des individus normaux et diabétiques.

Des hommes et des femmes présentant une tolérance normale au glucose (NGT) ou un DT2 ont été recrutés. Tous les participants ont été appariés en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (IMC) et du statut tabagique.

Tout participant présentant une hypertension (au-dessus de 160/100 mm Hg), utilisant activement de la nicotine, diagnostiqué avec une maladie cardiovasculaire (MCV) ou étant traité par warfarine, insuline, corticostéroïdes ou lithium.

Des échantillons de biopsie ont été obtenus auprès duVaste latéralMusculature des participants éligibles avant et pendant le clamp hyperinsulinémique-uglycémique.

Cette approche a permis d’identifier les signatures moléculaires protéomiques et phosphoprotéomiques chez les individus à l’état rapide et la dynamique de la signalisation aiguë de l’insuline.

Il convient de noter que la plupart des femmes participant à l’étude étaient en post-ménopause ou en périménopause, ce qui peut influencer les comparaisons métaboliques.

La cohorte de validation a été obtenue à partir d'une étude publiée précédemment pour confirmer la reproductibilité des résultats.

Conception de l'étude

La cohorte de découverte comprenait 77 participants et a été utilisée pour déterminer le paysage moléculaire de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 (DT2). Parmi eux, 34 participants ont reçu un diagnostic de DT2 et 43 personnes avaient un NGT.

Une cohorte de validation a été développée pour valider les résultats, composée de 34 personnes atteintes de DT2 et de 12 participants appariés ayant effectué une NGT.

Tous les participants de chaque cohorte ont subi des phénotypes glycémiques in vivo démontrant des niveaux élevés de glycémie à jeun, d'HOMA-IR et d'insuline à jeun chez les personnes atteintes de DT2. La diminution des valeurs M hyperinsulinémiques-euglycémiques dérivées du clamp a démontré une diminution de la sensibilité à l'insuline du corps entier.

Résultats de l'étude

Une hétérogénéité significative de la valeur m de la sensibilité à l’insuline a été observée. Il est intéressant de noter que certains participants atteints de DT2 ont montré une sensibilité à l’insuline plus élevée que ceux présentant une tolérance normale au glucose, défiant les méthodes de diagnostic conventionnelles et soutenant une approche de médecine de précision.

Les résultats expérimentaux ont démontré l’importance des muscles squelettiques, en particulier de la phospho-signalisation, dans la sensibilité à l’insuline du corps entier.

Des variations dans le paysage protéomique ont été observées au sein des groupes de diagnostic. Les associations stratifiées protéome-phénotype ont montré que la teneur en protéines mitochondriales était fortement corrélée à la sensibilité à l'insuline du corps entier. Cependant, l’abondance des mitochondries n’était pas une caractéristique unique du diagnostic du DT2, ce qui suggère qu’elle reflète la sensibilité à l’insuline plutôt que l’état de la maladie.

En outre, l’étude implique de nouvelles voies de dégradation et de renouvellement des protéines, notamment la protéolyse médiée par le protéasome et l’ubiquitine, ainsi que la signalisation Wnt et adrénergique, qui sont négativement corrélées à la sensibilité à l’insuline. Ceci suggère qu’une altération du renouvellement protéique pourrait contribuer à la résistance à l’insuline.

En revanche, une plus grande abondance d’enzymes glycolytiques était négativement corrélée à la sensibilité à l’insuline.

L'étude a également souligné que le rapport des isoformes de lactate déshydrogénase (LDHA/LDHB) et les relations stœchiométriques globales entre les protéines de phosphorylation glycolytique et oxydative ont fourni des informations supplémentaires sur la variation métabolique via l'abondance de protéines individuelles.

Un total de 118 phosphosites étaient associés à la résistance à l’insuline à jeun, contre 66 phosphosites à l’état stimulé par l’insuline uniquement. De manière inattendue, l’étude a révélé que les signatures phosphoprotéomiques de l’état de jeûne prédisaient la sensibilité à l’insuline encore plus fortement que celles de l’état stimulé par l’insuline.

L'analyse d'enrichissement a révélé que l'activation de la kinase N-terminale C-Jun (JNK) et des kinases de la famille P38 était associée à la résistance à l'insuline. Par conséquent, la voie JNK-P38 pourrait être un facteur prédominant de signalisation aberrante des muscles squelettiques humains dans la résistance à l’insuline.

Les analyses cellulaires ont également déterminé le rôle de la protéine kinase 2 activée par la MAP kinase (MAPKAPK2) en tant que régulateur en amont de l'AMPKγ. 3 S65, qui est crucial pour réguler la sensibilité à l’insuline des muscles squelettiques.

Le site AMPKγ3-S65 s'est avéré unique chez l'homme et fortement corrélé à la résistance à l'insuline, ce qui suggère qu'il pourrait servir de marqueur spécifique à l'homme ou de cible thérapeutique.

La présente étude a démontré la nature complexe des voies de signalisation dérégulées dans la résistance à l'insuline. Surtout, les chercheurs ont découvert que même si certaines voies de signalisation étaient altérées, d'autres composants tels que l'Akt et certains de ses substrats en aval restaient fonctionnels même chez les individus hautement résistants à l'insuline, démontrant que la résistance à l'insuline n'affecte pas tous les nœuds de signalisation de la même manière.

L’étude a observé des différences distinctes entre les sexes dans le protéome et le phosphoprotome. Cependant, les signatures moléculaires de la résistance à l’insuline restent largement similaires entre les hommes et les femmes.

Alors que les hommes présentaient une expression plus élevée de protéines liées au métabolisme du glucose, les femmes présentaient une expression plus élevée de protéines liées au métabolisme des lipides. Cependant, des différences dans l'activité des kinases sont également apparues, telles que : la signalisation B. CAMK2 et mTOR. Cela met en évidence la pertinence du sexe en tant que variable biologique.

Malgré ces différences, les signatures de signalisation associées à la résistance à l’insuline étaient largement conservées quel que soit le sexe.

restrictions

Les auteurs notent que la conception de la recherche clinique de l'étude a identifié des associations plutôt que des mécanismes causals. L’hétérogénéité du diabète de type 2 ajoute à la complexité, et l’échantillon peut cependant ne pas être complet de tous les phénotypes de DT2 ou de la diversité démographique.

La majorité des femmes étaient ménopausées ou périménopausées, et les facteurs de confusion potentiels tels que le régime alimentaire et les médicaments n'étaient pas entièrement contrôlés. Des études complémentaires, notamment concernant le rôle fonctionnel du site AMPKγ3 -S65, sont nécessaires.

Conclusions

L'étude actuelle a identifié les voies moléculaires clés associées à la résistance à l'insuline. La signature moléculaire des muscles squelettiques était fortement associée aux marqueurs cliniques de sensibilité à l'insuline plutôt qu'au contrôle de la glycémie à jeun.

Les signatures du protéome et du phosphoprotome du muscle squelettique à jeun ont été identifiées comme des déterminants importants de la sensibilité à l'insuline du corps entier.

Les composants sélectifs de la signalisation de l'insuline, tels que les substrats Akt, sont restés présents même chez les patients insulinorésistants. Cela suggère que la résistance à l’insuline n’affecte pas toutes les voies de signalisation de la même manière.

L’étude soutient la nécessité d’aller au-delà des regroupements de diagnostics catégoriels et de se concentrer plutôt sur des stratégies individualisées et mécanistiquement informées pour les soins du DT2.

Les recherches futures doivent prendre en compte l’hétérogénéité du DT2 parmi les patients et se concentrer sur le développement de stratégies adaptées pour le traitement du DT2.

Sources :