Što pokreće inzulinsku rezistenciju? Proteomika otkriva ključne putove u ljudskim skeletnim mišićima

Što pokreće inzulinsku rezistenciju? Proteomika otkriva ključne putove u ljudskim skeletnim mišićima

Razumijevajući kako mišićni proteini natašte signaliziraju inzulinsku rezistenciju, ova studija utire put personaliziranim tretmanima dijabetesa tipa 2 na temelju pojedinačnih molekularnih profila.

​​​​​​​​​​​​Studija:Personalizirani molekularni potpisi inzulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2. Autor fotografije: Mikrogen/Shutterstock.com

Studija nedavno objavljena u časopisućelijakoristili su najsuvremeniju proteomsku tehnologiju za mapiranje molekularnih potpisa inzulinske rezistencije kod pacijenata s dijabetesom.

Razumijevanje heterogenosti kod dijabetesa tipa 2

Dijabetes tipa 2 (T2D) brzo je rastuća metabolička bolest koju diljem svijeta karakteriziraju povišene razine glukoze u krvi tijekom posta ili nakon konzumiranja hrane.

T2D je također povezan s perifernom inzulinskom rezistencijom, utječući na skeletne mišiće, jetru i masno tkivo. Nedavna studija dokumentirala je da više od 500 milijuna ljudi diljem svijeta živi s T2D.

Genetski i okolišni čimbenici utječu na heterogenu patogenezu T2D. Stratifikacija podskupina i duboka fenotipizacija omogućili su identifikaciju različitih T2D klastera povezanih s različitim kliničkim ishodima.

Ovo otkriće naglašava potrebu razmatranja kontinuirane varijacije u metaboličkoj funkciji pri dijagnosticiranju i liječenju pacijenata, budući da tradicionalne dijagnostičke kategorije (kao što je T2D ili normalna tolerancija glukoze) možda neće u potpunosti obuhvatiti temeljnu biologiju.

Prethodne studije pokazale su da su skeletni mišići primarno tkivo povezano s inzulinom stimuliranim unosom glukoze i glavno mjesto inzulinske rezistencije kod T2D.

Neodgovarajući inzulinom stimulirani unos glukoze može biti posljedica postreceptorskog defekta, kao što je: Smanjuje obilje signalnih molekula ili prijenosnika glukoze u normalnim uvjetima.

Potrebna je sveobuhvatna procjena cijelog sustava kako bi se razvili personalizirani tretmani za identifikaciju pojedinačnih razlika u signalizaciji inzulina koje doprinose heterogenosti T2D.

Iako je proteomika temeljena na spektrometriji mase značajno korištena u istraživanju raka, malo je proteomskih studija u relevantnim tkivima u vezi s inzulinskom rezistencijom koristilo ovu strategiju.

Identificiranje razlika u fenotipskim svojstvima, potpisima proteoma i fosfoprotoma i diferencijalnim odgovorima na podražaje iz okoliša moglo bi pomoći u određivanju promjena u uzročnim proteinima i putovima. Ove informacije mogle bi omogućiti razvoj personalizirane medicine za T2D.

O studiju

Trenutna studija koristila je proteomičku tehnologiju i dubokuIn vivoFenotipizacija za mapiranje dijabetogenih svojstava na temelju proteinskog krajolika normalnih i dijabetičarskih pojedinaca.

Regrutirani su i muškarci i žene s normalnom tolerancijom glukoze (NGT) ili T2D. Svi su sudionici bili usklađeni na temelju dobi, spola, indeksa tjelesne mase (BMI) i statusa pušenja.

Svaki sudionik koji ima hipertenziju (iznad 160/100 mm Hg), aktivno koristi nikotin, ima dijagnosticiranu kardiovaskularnu bolest (KVB) ili se liječi varfarinom, inzulinom, kortikosteroidima ili litijem.

Uzorci biopsije uzeti su izVastus lateralisMuskulatura kvalificiranih sudionika prije i tijekom hiperinzulinemijsko-uglikemičke stezaljke.

Ovaj pristup omogućio je identifikaciju proteomskih i fosfoproteomskih molekularnih potpisa unutar pojedinaca u brzom stanju i dinamiku akutne signalizacije inzulina.

Važno je napomenuti da je većina žena u studiji bila u post- ili peri-menopauzi, što može utjecati na metaboličke usporedbe.

Validacijska skupina dobivena je iz prethodno objavljene studije kako bi se potvrdila ponovljivost rezultata.

Dizajn studije

Kohorta otkrića uključivala je 77 sudionika i korištena je za određivanje molekularnog krajolika inzulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2 (T2D). Od njih je 34 sudionika imalo dijagnosticiran T2D, a 43 osobe su imale NGT.

Razvijena je validacijska kohorta za validaciju rezultata, koja se sastoji od 34 osobe s T2D i 12 podudarnih sudionika koji su izvršili NGT.

Svi sudionici u svakoj kohorti bili su podvrgnuti in vivo glikemijskim fenotipovima koji su pokazali povišenu razinu glukoze natašte, HOMA-IR i razine inzulina natašte u osoba s T2D. Snižene hiperinzulinemijsko-euglikemijske vrijednosti M izvedene iz stezaljke pokazale su smanjenu inzulinsku osjetljivost cijelog tijela.

Rezultati studije

Uočena je značajna heterogenost m-vrijednosti inzulinske osjetljivosti. Zanimljivo je da su neki sudionici s T2D pokazali veću osjetljivost na inzulin od onih s normalnom tolerancijom glukoze, prkoseći konvencionalnim dijagnostičkim metodama i podržavajući pristup precizne medicine.

Eksperimentalni nalazi pokazali su važnost skeletnih mišića, posebno fosfo-signalizacije, u inzulinskoj osjetljivosti cijelog tijela.

Varijacije u proteomskom krajoliku uočene su unutar dijagnostičkih skupina. Stratificirane povezanosti proteoma i fenotipa pokazale su da je sadržaj mitohondrijskih proteina u visokoj korelaciji s inzulinskom osjetljivošću cijelog tijela. Međutim, brojnost mitohondrija nije bila jedinstvena značajka dijagnoze T2D, što sugerira da odražava osjetljivost na inzulin, a ne status bolesti.

Osim toga, studija implicira nove putove razgradnje i izmjene proteina, uključujući proteolizu posredovanu proteasomom i ubikvitinom, kao i Wnt i adrenergičku signalizaciju, koji su u negativnoj korelaciji s inzulinskom osjetljivošću. Ovo sugerira da promijenjeni promet proteina može pridonijeti inzulinskoj rezistenciji.

Nasuprot tome, veća zastupljenost glikolitičkih enzima bila je u negativnoj korelaciji s inzulinskom osjetljivošću.

Studija je također naglasila da omjer izoformi laktat dehidrogenaze (LDHA/LDHB) i sveukupni stehiometrijski odnosi između proteina glikolitičke i oksidativne fosforilacije pružaju dodatni uvid u metaboličke varijacije putem obilja pojedinačnih proteina.

Ukupno 118 fosfozita bilo je povezano s inzulinskom rezistencijom u stanju natašte, u usporedbi sa 66 fosfozita samo u inzulinom stimuliranom stanju. Neočekivano, studija je otkrila da fosfoproteomski potpisi u stanju gladovanja predviđaju osjetljivost na inzulin još snažnije od onih u inzulinom stimuliranom stanju.

Analiza obogaćivanja otkrila je da je aktivacija C-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i P38 obitelji kinaza povezana s inzulinskom rezistencijom. Stoga bi put JNK-P38 mogao biti dominantan pokretač nenormalnog signaliziranja ljudskih skeletnih mišića u inzulinskoj rezistenciji.

Stanični testovi također su odredili ulogu protein kinaze 2 (MAPKAPK2) aktivirane MAP kinazom kao uzvodnog regulatora AMPKγ. 3 S65, koji je ključan za regulaciju inzulinske osjetljivosti skeletnih mišića.

Utvrđeno je da je mjesto AMPKγ3-S65 jedinstveno kod ljudi i da je u visokoj korelaciji s inzulinskom rezistencijom, što sugerira da može služiti kao biljeg specifičan za ljude ili terapeutski cilj.

Trenutna studija pokazala je složenu prirodu nereguliranih signalnih putova kod inzulinske rezistencije. Važno je da su istraživači otkrili da, iako je bilo oštećenja u određenim signalnim putovima, druge komponente kao što je Akt i neki od njegovih nizvodnih supstrata ostaju funkcionalni čak i kod visoko otpornih na inzulin pojedinaca, pokazujući da inzulinska rezistencija ne utječe jednako na sve signalne čvorove.

Studija je uočila jasne spolne razlike u proteomu i fosfoprotomu. Međutim, molekularni potpisi inzulinske rezistencije ostali su uglavnom slični kod muškaraca i žena.

Dok su muškarci pokazali veću ekspresiju proteina povezanih s metabolizmom glukoze, žene su pokazale veću ekspresiju proteina povezanih s metabolizmom lipida. Međutim, također su se pojavile razlike u aktivnosti kinaze, kao što su: B. CAMK2 i mTOR signalizacija. Ovo naglašava važnost spola kao biološke varijable.

Unatoč tim razlikama, signalni potpisi povezani s inzulinskom rezistencijom uvelike su očuvani među spolovima.

ograničenja

Autori primjećuju da je dizajn kliničkog istraživanja studije identificirao povezanost, a ne uzročne mehanizme. Heterogenost dijabetesa tipa 2 dodaje složenost, a uzorak možda neće sadržavati sve fenotipove T2D ili demografsku raznolikost.

Većina žena bila je u post- ili peri-menopauzi, a potencijalni zbunjujući čimbenici poput prehrane i lijekova nisu bili opsežno kontrolirani. Potrebna su daljnja istraživanja, posebno u vezi s funkcionalnom ulogom mjesta AMPKγ3 -S65.

Zaključci

Trenutna studija identificirala je ključne molekularne putove povezane s inzulinskom rezistencijom. Molekularni potpis skeletnih mišića bio je snažno povezan s kliničkim markerima inzulinske osjetljivosti nego s kontrolom glukoze natašte.

Signature proteoma i fosfoprotoma skeletnih mišića natašte identificirane su kao značajne determinante inzulinske osjetljivosti cijelog tijela.

Selektivne komponente inzulinske signalizacije kao što su Akt supstrati ostale su prisutne čak i kod pacijenata otpornih na inzulin. Ovo sugerira da inzulinska rezistencija ne utječe jednako na sve signalne putove.

Studija podupire potrebu da se odmakne od kategoričkih dijagnostičkih skupina i da se umjesto toga usredotoči na individualizirane, mehanički informirane strategije za skrb o T2D.

Buduća istraživanja trebaju uzeti u obzir heterogenost T2D među pacijentima i usredotočiti se na razvoj prilagođenih strategija za liječenje T2D.

Izvori: