Mi okozza az inzulinrezisztenciát? A proteomika feltárja az emberi vázizom kulcsfontosságú útvonalait

Mi okozza az inzulinrezisztenciát? A proteomika feltárja az emberi vázizom kulcsfontosságú útvonalait

Azáltal, hogy megértjük, hogy az éhgyomri izomfehérjék hogyan jelzik az inzulinrezisztenciát, ez a tanulmány megnyitja az utat a 2-es típusú cukorbetegség egyéni molekuláris profilján alapuló, személyre szabott kezeléséhez.

​​​​​​​Tanulmány:Az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség személyre szabott molekuláris jelei. Fotó forrása: Mikrogen/Shutterstock.com

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánysejta legmodernebb proteomikai technológiát alkalmazta a cukorbetegek inzulinrezisztenciájának molekuláris aláírásainak feltérképezésére.

A 2-es típusú cukorbetegség heterogenitásának megértése

A 2-es típusú cukorbetegség (T2D) egy gyorsan növekvő anyagcsere-betegség, amelyet világszerte az éhgyomorra vagy étkezés utáni emelkedett vércukorszint jellemez.

A T2D a perifériás inzulinrezisztenciával is összefügg, ami hatással van a vázizmokra, a májra és a zsírszövetre. Egy nemrégiben készült tanulmány dokumentálta, hogy világszerte több mint 500 millió ember él T2D-vel.

Genetikai és környezeti tényezők befolyásolják a T2D heterogén patogenezisét. Az alcsoportok rétegződése és a mély fenotipizálás lehetővé tette a különböző klinikai kimenetelekhez kapcsolódó, különálló T2D klaszterek azonosítását.

Ez a megállapítás rávilágít arra, hogy a betegek diagnosztizálása és kezelése során figyelembe kell venni az anyagcsere-funkció folyamatos változását, mivel a hagyományos diagnosztikai kategóriák (mint például a T2D vagy a normál glükóztolerancia) nem feltétlenül ragadják meg teljes mértékben a mögöttes biológiát.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a vázizom az elsődleges szövet, amely az inzulin által stimulált glükózfelvételhez kapcsolódik, és az inzulinrezisztencia fő helye a T2D-ben.

A nem megfelelő inzulin-stimulált glükózfelvétel oka lehet egy posztreceptor hiba, például: Normál körülmények között csökkenti a jelzőmolekulák vagy glükóztranszporterek mennyiségét.

Átfogó, az egész rendszerre kiterjedő értékelésre van szükség a személyre szabott kezelések kidolgozásához a T2D heterogenitásához hozzájáruló egyéni inzulin jelátviteli különbségek azonosításához.

Bár a tömegspektrometrián alapuló proteomikát jelentős mértékben alkalmazták a rákkutatásban, az inzulinrezisztenciával kapcsolatos releváns szövetekben kevés proteomikai vizsgálat alkalmazta ezt a stratégiát.

A fenotípusos tulajdonságok, a proteom- és foszfoprotóm-jelek, valamint a környezeti ingerekre adott eltérő válaszok közötti különbségek azonosítása segíthet meghatározni a kiváltó fehérjékben és útvonalakban bekövetkező változásokat. Ez az információ lehetővé teheti a T2D személyre szabott gyógyszereinek kifejlesztését.

A tanulmányról

A jelenlegi tanulmány proteomikai technológiát és mélyIn vivoFenotipizálás a diabetogén tulajdonságok feltérképezésére normál és cukorbeteg egyének fehérje tájképe alapján.

Normál glükóztoleranciával (NGT) vagy T2D-vel rendelkező férfiakat és nőket egyaránt bevontak. Minden résztvevőt kor, nem, testtömegindex (BMI) és dohányzási állapot alapján egyeztettek.

Bármely résztvevő, akinek magas vérnyomása van (160/100 Hgmm felett), aktívan nikotint használ, szív- és érrendszeri betegséggel (CVD) diagnosztizáltak, vagy warfarinnal, inzulinnal, kortikoszteroidokkal vagy lítiummal kezelik.

A biopsziás mintákat aVastus lateralisA jogosult résztvevők izomzata a hiperinzulinémiás-uglikémiás szorítás előtt és alatt.

Ez a megközelítés lehetővé tette a proteomikus és foszfoproteomikus molekuláris aláírások azonosítását gyors állapotban lévő egyénekben és az akut inzulin jelátvitel dinamikáját.

Figyelemre méltó, hogy a legtöbb nő a vizsgálatban poszt- vagy perimenopauzás volt, ami befolyásolhatja az anyagcsere-összehasonlításokat.

A validációs kohorsz egy korábban publikált tanulmányból származott, hogy megerősítsük az eredmények reprodukálhatóságát.

Tanulmánytervezés

A felfedező csoportban 77 résztvevő vett részt, és az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) molekuláris helyzetének meghatározására szolgált. Ezek közül 34 résztvevőnél diagnosztizáltak T2D-t, és 43 személynél volt NGT.

Az eredmények validálására egy validációs kohorsz került kidolgozásra, amely 34 T2D-s személyből és 12 egyező résztvevőből állt, akik NGT-t végeztek.

Minden kohorszban minden résztvevő in vivo glikémiás fenotípuson esett át, amely emelkedett éhomi glükóz-, HOMA-IR- és éhgyomri inzulinszintet mutatott a T2D-ben szenvedő egyénekben. A csökkent hiperinzulinemiás-euglikémiás clamp-eredetű M értékek a teljes test inzulinérzékenységének csökkenését mutatták.

Tanulmányi eredmények

Az inzulinérzékenység m-értékében jelentős heterogenitást figyeltek meg. Érdekes módon néhány T2D-ben szenvedő résztvevő magasabb inzulinérzékenységet mutatott, mint a normál glükóztoleranciával rendelkezők, szembeszegülve a hagyományos diagnosztikai módszerekkel és támogatva a precíziós orvoslás megközelítését.

Kísérleti eredmények kimutatták a vázizomzat, különösen a foszfo-szignál fontosságát a teljes test inzulinérzékenységében.

A diagnosztikai csoportokon belül a proteomikus táj változásait figyelték meg. A rétegzett proteom-fenotípus asszociációk azt mutatták, hogy a mitokondriális fehérjetartalom erősen korrelált a teljes test inzulinérzékenységével. A mitokondriális bőség azonban nem volt a T2D diagnózis egyedi jellemzője, ami arra utal, hogy az inzulinérzékenységet tükrözi, nem pedig a betegség állapotát.

Ezenkívül a tanulmány új fehérjelebontási és -forgalmi utakat von maga után, beleértve a proteaszóma és ubiquitin által közvetített proteolízist, valamint a Wnt és az adrenerg jelátvitelt, amelyek negatívan korrelálnak az inzulinérzékenységgel. Ez arra utal, hogy a megváltozott fehérjeforgalom hozzájárulhat az inzulinrezisztenciához.

Ezzel szemben a glikolitikus enzimek nagyobb mennyisége negatívan korrelált az inzulinérzékenységgel.

A tanulmány arra is rávilágított, hogy a laktát-dehidrogenáz izoformák (LDHA/LDHB) aránya és a glikolitikus és oxidatív foszforilációs fehérjék közötti általános sztöchiometrikus kapcsolatok további betekintést nyújtottak az egyéni fehérjebőségen keresztüli metabolikus variációkba.

Összesen 118 foszfozit kapcsolt össze inzulinrezisztenciával éhgyomorra, szemben a csak inzulin stimulált állapotban lévő 66 foszfosittal. A tanulmány váratlanul azt találta, hogy az éhgyomri állapot foszfoproteomjai még erősebben jelezték előre az inzulinérzékenységet, mint az inzulin-stimulált állapotban lévők.

A dúsítási analízis kimutatta, hogy a C-Jun N-terminális kináz (JNK) és a P38 család kinázainak aktiválása inzulinrezisztenciával függött össze. Ezért a JNK-P38 útvonal az inzulinrezisztencia esetén az aberráns humán vázizom jelátvitel domináns mozgatórugója lehet.

A sejtes vizsgálatok a MAP kináz által aktivált protein kináz 2 (MAPKAPK2) szerepét is meghatározták az AMPKγ upstream szabályozójaként. 3 S65, amely döntő fontosságú a vázizomzat inzulinérzékenységének szabályozásában.

Az AMPKγ3-S65 helyet egyedülállónak találták az emberekben, és erősen korrelál az inzulinrezisztenciával, ami arra utal, hogy humán specifikus markerként vagy terápiás célpontként szolgálhat.

A jelenlegi tanulmány bemutatta az inzulinrezisztencia diszregulált jelátviteli útvonalainak összetett természetét. Fontos, hogy a kutatók azt találták, hogy bár bizonyos jelátviteli útvonalakban károsodás volt tapasztalható, más komponensek, mint például az Akt és egyes lejjebb lévő szubsztrátok, még erősen inzulinrezisztens egyénekben is működőképesek maradtak, bizonyítva, hogy az inzulinrezisztencia nem érint minden jelátviteli csomópontot egyformán.

A tanulmány határozott nemi különbségeket figyelt meg a proteomban és a foszfoprotómban. Az inzulinrezisztencia molekuláris jelei azonban nagyrészt hasonlóak maradtak a férfiak és a nők között.

Míg a férfiak a glükóz-anyagcserével kapcsolatos fehérjék expressziója magasabb volt, addig a nők magasabb a lipid-anyagcserével kapcsolatos fehérjék expressziója. A kinázaktivitásban azonban különbségek is megjelentek, mint például: B. CAMK2 és mTOR jelátvitel. Ez kiemeli a szex mint biológiai változó jelentőségét.

E különbségek ellenére az inzulinrezisztenciával kapcsolatos jelátviteli jelek nagyrészt megmaradtak a nemek között.

korlátozásokat

A szerzők megjegyzik, hogy a tanulmány klinikai kutatási terve az ok-okozati mechanizmusok helyett összefüggéseket azonosított. A 2-es típusú cukorbetegség heterogenitása összetettebbé teszi, és előfordulhat, hogy a minta nem tartalmazza az összes T2D fenotípust vagy a demográfiai sokféleséget.

A nők többsége poszt- vagy perimenopauzás volt, és az olyan lehetséges zavaró tényezőket, mint az étrend és a gyógyszerek nem kontrollálták alaposan. További vizsgálatokra van szükség, különös tekintettel az AMPKγ3-S65 hely funkcionális szerepére.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány azonosította az inzulinrezisztenciával kapcsolatos kulcsfontosságú molekuláris útvonalakat. A vázizom molekuláris aláírása szorosan összefügg az inzulinérzékenység klinikai markereivel, mint az éhomi glükóz kontrollal.

Az éhgyomri vázizom proteom- és foszfoprotóm-jeleit a teljes test inzulinérzékenységének jelentős meghatározójaként azonosították.

Az inzulin jelátvitel szelektív komponensei, mint például az Akt szubsztrátok, még inzulinrezisztens betegekben is jelen voltak. Ez arra utal, hogy az inzulinrezisztencia nem érinti egyformán az összes jelátviteli utat.

A tanulmány alátámasztja, hogy túl kell lépni a kategorikus diagnosztikai csoportosításokon, és ehelyett a T2D ellátás egyénre szabott, mechanikusan megalapozott stratégiáira kell összpontosítani.

A jövőbeli kutatásoknak figyelembe kell venniük a T2D betegek közötti heterogenitását, és a T2D-kezelés testreszabott stratégiáinak kidolgozására kell összpontosítaniuk.

Források: