Kas lemia atsparumą insulinui? Proteomika atskleidžia pagrindinius žmogaus skeleto raumenų kelius

Kas lemia atsparumą insulinui? Proteomika atskleidžia pagrindinius žmogaus skeleto raumenų kelius

Suprasdamas, kaip nevalgius raumenų baltymai signalizuoja apie atsparumą insulinui, šis tyrimas atveria kelią individualiems 2 tipo diabeto gydymui, pagrįstiems individualiais molekuliniais profiliais.

.Tyrimas:Asmeniniai atsparumo insulinui ir 2 tipo diabeto molekuliniai parašai. Nuotraukų kreditas: Mikrogen / Shutterstock.com

Neseniai žurnale paskelbtas tyrimasląstelėnaudojo pažangiausias proteomines technologijas, kad nustatytų diabetu sergančių pacientų atsparumo insulinui molekulinius požymius.

2 tipo diabeto heterogeniškumo supratimas

2 tipo diabetas (T2D) yra sparčiai auganti medžiagų apykaitos liga, kuriai visame pasaulyje būdingas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje nevalgius arba po valgio.

T2D taip pat yra susijęs su periferiniu atsparumu insulinui, paveikiančiu skeleto raumenis, kepenis ir riebalinį audinį. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad daugiau nei 500 milijonų žmonių visame pasaulyje gyvena su T2D.

Genetiniai ir aplinkos veiksniai turi įtakos nevienalytei T2D patogenezei. Pogrupių stratifikacija ir gilus fenotipų nustatymas leido nustatyti atskiras T2D grupes, susijusias su skirtingais klinikiniais rezultatais.

Ši išvada rodo, kad diagnozuojant ir gydant pacientus reikia atsižvelgti į nuolatinį metabolinės funkcijos kitimą, nes tradicinės diagnostinės kategorijos (pvz., T2D arba normali gliukozės tolerancija) gali nevisiškai užfiksuoti pagrindinę biologiją.

Ankstesni tyrimai parodė, kad skeleto raumenys yra pagrindinis audinys, susijęs su insulino skatinamu gliukozės įsisavinimu, ir pagrindinė T2D atsparumo insulinui vieta.

Netinkamas insulino stimuliuojamas gliukozės įsisavinimas gali atsirasti dėl poreceptoriaus defekto, pvz.: Normaliomis sąlygomis sumažina signalinių molekulių arba gliukozės pernešėjų gausą.

Norint sukurti individualizuotus gydymo būdus, siekiant nustatyti individualius insulino signalizacijos skirtumus, kurie prisideda prie T2D nevienalytiškumo, reikia atlikti išsamų visos sistemos vertinimą.

Nors masių spektrometrija pagrįsta proteomika buvo žymiai panaudota vėžio tyrimuose, keli proteominiai tyrimai atitinkamuose audiniuose, susiję su atsparumu insulinui, panaudojo šią strategiją.

Fenotipinių bruožų, proteomų ir fosfoprotomų parašų ir skirtingų reakcijų į aplinkos dirgiklius skirtumų nustatymas gali padėti nustatyti priežastinių baltymų ir kelių pokyčius. Ši informacija galėtų padėti sukurti individualizuotą mediciną T2D.

Apie studiją

Dabartinis tyrimas naudojo proteomikos technologiją ir giliaiIn vivoFenotipų nustatymas, siekiant nustatyti diabetogeninius požymius, remiantis normalių ir diabetu sergančių asmenų baltymų kraštovaizdžiu.

Buvo įdarbinti tiek vyrai, tiek moterys, turintys normalią gliukozės toleranciją (NGT) arba T2D. Visi dalyviai buvo suderinti pagal amžių, lytį, kūno masės indeksą (KMI) ir rūkymo būklę.

Kiekvienas dalyvis, sergantis hipertenzija (virš 160/100 mm Hg), aktyviai vartojantis nikotiną, diagnozuotas širdies ir kraujagyslių liga (ŠKL) arba gydomas varfarinu, insulinu, kortikosteroidais ar ličiu.

Biopsijos mėginiai buvo paimti išVastus lateralisTinkamų dalyvių raumenys prieš ir per hiperinsulineminį-uglikeminį spaustuką.

Šis metodas leido nustatyti proteominius ir fosfoproteominius molekulinius parašus greitoje būsenoje ir ūminio insulino signalizacijos dinamiką.

Pastebėtina, kad dauguma tyrime dalyvavusių moterų buvo po arba perimenopauzės, o tai gali turėti įtakos medžiagų apykaitos palyginimams.

Patvirtinimo grupė buvo gauta iš anksčiau paskelbto tyrimo, siekiant patvirtinti rezultatų atkuriamumą.

Studijų dizainas

Atradimų grupėje dalyvavo 77 dalyviai ir ji buvo naudojama atsparumo insulinui ir 2 tipo diabeto (T2D) molekuliniam kraštovaizdžiui nustatyti. Iš jų 34 dalyviams buvo diagnozuotas T2D, o 43 asmenys turėjo NGT.

Rezultatams patvirtinti buvo sukurta patvirtinimo grupė, kurią sudaro 34 asmenys, sergantys T2D, ir 12 suderintų dalyvių, atlikusių NGT.

Visiems kiekvienos kohortos dalyviams in vivo buvo nustatyti glikemijos fenotipai, kurie parodė padidėjusį gliukozės kiekį nevalgius, HOMA-IR ir nevalgius insulino kiekį asmenims, sergantiems T2D. Sumažėjusios hiperinsulineminės-euglikeminės spaustuko M vertės parodė sumažėjusį viso kūno jautrumą insulinui.

Studijų rezultatai

Pastebėtas reikšmingas jautrumo insulinui m vertės nevienalytiškumas. Įdomu tai, kad kai kurie dalyviai, sergantys T2D, parodė didesnį jautrumą insulinui nei tie, kurie normaliai toleravo gliukozę, nepaisydami įprastinių diagnostikos metodų ir palaikydami tikslios medicinos metodą.

Eksperimentiniai rezultatai parodė skeleto raumenų, ypač fosforo signalų, svarbą viso kūno jautrumui insulinui.

Diagnostinės grupėse buvo pastebėti proteominio kraštovaizdžio pokyčiai. Stratifikuotos proteomų ir fenotipų asociacijos parodė, kad mitochondrijų baltymų kiekis labai koreliavo su viso kūno jautrumu insulinui. Tačiau mitochondrijų gausa nebuvo unikalus T2D diagnozės požymis, o tai rodo, kad jis atspindi jautrumą insulinui, o ne ligos būklę.

Be to, tyrimas apima naujus baltymų skilimo ir apykaitos kelius, įskaitant proteasomų ir ubikvitino sukeltą proteolizę, taip pat Wnt ir adrenerginį signalizavimą, kurie neigiamai koreliuoja su jautrumu insulinui. Tai rodo, kad pakitusi baltymų apykaita gali prisidėti prie atsparumo insulinui.

Priešingai, didesnis glikolitinių fermentų kiekis neigiamai koreliavo su jautrumu insulinui.

Tyrimas taip pat pabrėžė, kad laktato dehidrogenazės izoformų (LDHA / LDHB) santykis ir bendri stechiometriniai ryšiai tarp glikolitinių ir oksidacinio fosforilinimo baltymų suteikė papildomos informacijos apie metabolinius pokyčius dėl individualaus baltymų gausos.

Iš viso 118 fosfositų buvo susiję su atsparumu insulinui nevalgius, palyginti su 66 fosfositais vien insulino stimuliuojamoje būsenoje. Netikėtai tyrime nustatyta, kad nevalgius fosfoproteomų parašai numatė jautrumą insulinui dar stipriau nei esant insulino stimuliuojamai būsenai.

Praturtinimo analizė atskleidė, kad C-Jun N-galinės kinazės (JNK) ir P38 šeimos kinazių aktyvacija buvo susijusi su atsparumu insulinui. Todėl JNK-P38 kelias gali būti vyraujantis nenormalaus žmogaus skeleto raumenų signalizacijos variklis atsparumo insulinui atveju.

Ląstelių tyrimai taip pat nustatė MAP kinazės aktyvuotos baltymų kinazės 2 (MAPKAPK2), kaip AMPKγ reguliatoriaus, vaidmenį. 3 S65, kuris yra labai svarbus reguliuojant skeleto raumenų jautrumą insulinui.

Nustatyta, kad AMPKγ3-S65 vieta yra unikali žmonėms ir labai koreliuoja su atsparumu insulinui, o tai rodo, kad ji gali būti žmogui būdingas žymeklis arba terapinis taikinys.

Dabartinis tyrimas parodė sudėtingą nereguliuojamų signalizacijos takų pobūdį atsparumui insulinui. Svarbu tai, kad mokslininkai nustatė, kad nors tam tikri signalizacijos keliai buvo sutrikę, kiti komponentai, tokie kaip Akt ir kai kurie jo substratai, išliko funkcionalūs net ir labai atspariems insulinui asmenims, o tai rodo, kad atsparumas insulinui vienodai nepaveikia visų signalizacijos mazgų.

Tyrimo metu buvo pastebėti ryškūs proteomo ir fosfoprotomo lyčių skirtumai. Tačiau vyrų ir moterų atsparumo insulinui molekuliniai požymiai išliko iš esmės panašūs.

Vyrams buvo didesnė baltymų, susijusių su gliukozės metabolizmu, ekspresija, o moterims buvo didesnė baltymų, susijusių su lipidų metabolizmu, ekspresija. Tačiau taip pat išryškėjo kinazės aktyvumo skirtumai, pavyzdžiui: B. CAMK2 ir mTOR signalizacija. Tai pabrėžia sekso, kaip biologinio kintamojo, svarbą.

Nepaisant šių skirtumų, signalizacijos parašai, susiję su atsparumu insulinui, iš esmės buvo išsaugoti tarp lyčių.

apribojimai

Autoriai pažymi, kad klinikinio tyrimo planas nustatė asociacijas, o ne priežastinius mechanizmus. 2 tipo diabeto nevienalytiškumas padidina sudėtingumą, o mėginys gali būti ne visas T2D fenotipas arba demografinė įvairovė.

Dauguma moterų buvo po ar perimenopauzės, o galimi trikdantys veiksniai, tokie kaip dieta ir vaistai, nebuvo plačiai kontroliuojami. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, ypač susijusius su AMPKγ3 -S65 vietos funkciniu vaidmeniu.

Išvados

Dabartinis tyrimas nustatė pagrindinius molekulinius kelius, susijusius su atsparumu insulinui. Skeleto raumenų molekulinis parašas buvo stipriai susijęs su klinikiniais jautrumo insulinui žymenimis nei su gliukozės kiekio nevalgius kontrole.

Nevalgiusių skeleto raumenų proteomų ir fosfoprotomų parašai buvo nustatyti kaip svarbūs viso kūno jautrumo insulinui veiksniai.

Selektyvūs insulino signalizacijos komponentai, tokie kaip Akt substratai, išliko net ir insulinui atspariems pacientams. Tai rodo, kad atsparumas insulinui ne vienodai veikia visus signalizacijos kelius.

Tyrimas patvirtina poreikį pereiti už kategoriškų diagnostinių grupių ribų ir sutelkti dėmesį į individualizuotas, mechaniškai pagrįstas T2D priežiūros strategijas.

Būsimuose tyrimuose reikia atsižvelgti į T2D nevienalytiškumą tarp pacientų ir sutelkti dėmesį į pritaikytų T2D gydymo strategijų kūrimą.

Šaltiniai: