Ce determină rezistența la insulină? Proteomica dezvăluie căi cheie în mușchiul scheletic uman

Ce determină rezistența la insulină? Proteomica dezvăluie căi cheie în mușchiul scheletic uman

Înțelegând modul în care proteinele musculare de post semnalează rezistența la insulină, acest studiu deschide calea pentru tratamente personalizate pentru diabetul de tip 2, bazate pe profiluri moleculare individuale.

​​​​​​​​​Studiu:Semnături moleculare personalizate ale rezistenței la insulină și diabetului de tip 2. Credit foto: Mikrogen/Shutterstock.com

Un studiu publicat recent în jurnalcelulăa folosit tehnologia proteomică de ultimă generație pentru a mapa semnăturile moleculare ale rezistenței la insulină la pacienții cu diabet.

Înțelegerea eterogenității în diabetul de tip 2

Diabetul de tip 2 (T2D) este o boală metabolică cu creștere rapidă, caracterizată la nivel mondial prin niveluri crescute de glucoză din sânge în timpul postului sau după consumul de alimente.

T2D este, de asemenea, asociat cu rezistența periferică la insulină, afectând mușchii scheletici, ficatul și țesutul adipos. Un studiu recent a documentat că peste 500 de milioane de oameni din întreaga lume trăiesc cu T2D.

Factorii genetici și de mediu influențează patogeneza eterogenă a T2D. Stratificarea subgrupurilor și fenotiparea profundă au permis identificarea unor grupuri distincte de T2D asociate cu diferite rezultate clinice.

Această constatare evidențiază necesitatea de a lua în considerare variația continuă a funcției metabolice atunci când se diagnostichează și se tratează pacienții, deoarece categoriile de diagnostic tradiționale (cum ar fi T2D sau toleranța normală la glucoză) pot să nu capteze pe deplin biologia de bază.

Studiile anterioare au arătat că mușchiul scheletic este țesutul primar asociat cu absorbția de glucoză stimulată de insulină și locul principal al rezistenței la insulină în T2D.

Absorbția necorespunzătoare a glucozei stimulată de insulină se poate datora unui defect post-receptor, cum ar fi: Reduce abundența moleculelor de semnalizare sau a transportorilor de glucoză în condiții normale.

Este necesară o evaluare cuprinzătoare la nivelul întregului sistem pentru a dezvolta tratamente personalizate pentru a identifica diferențele individuale de semnalizare a insulinei care contribuie la eterogenitatea T2D.

Deși proteomica bazată pe spectrometrie de masă a fost utilizată în mod semnificativ în cercetarea cancerului, puține studii proteomice în țesuturi relevante legate de rezistența la insulină au folosit această strategie.

Identificarea diferențelor de trăsături fenotipice, semnături de proteom și fosfoprotom și răspunsuri diferențiale la stimulii de mediu ar putea ajuta la determinarea modificărilor proteinelor și căilor cauzale. Aceste informații ar putea permite dezvoltarea unui medicament personalizat pentru T2D.

Despre studiu

Studiul actual a folosit tehnologia proteomică și profundăIn vivoFenotiparea pentru a mapa trăsăturile diabetogene bazate pe peisajul proteic al indivizilor normali și diabetici.

Au fost recrutați atât bărbați, cât și femei cu toleranță normală la glucoză (NGT) sau T2D. Toți participanții au fost potriviți în funcție de vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC) și statutul de fumat.

Orice participant care prezintă hipertensiune arterială (peste 160/100 mm Hg), care utilizează activ nicotină, este diagnosticat cu boală cardiovasculară (BCV) sau este tratat cu warfarină, insulină, corticosteroizi sau litiu.

Probele de biopsie au fost obținute de laVastus lateralisMusculatura participanților eligibili înainte și în timpul clampului hiperinsulinemic-uglicemic.

Această abordare a permis identificarea semnăturilor moleculare proteomice și fosfoproteomice la indivizi în starea rapidă și dinamica semnalizării acute a insulinei.

Este de remarcat faptul că majoritatea femeilor din studiu au fost în post sau peri-menopauză, ceea ce poate influența comparațiile metabolice.

Cohorta de validare a fost obținută dintr-un studiu publicat anterior pentru a confirma reproductibilitatea rezultatelor.

Proiectarea studiului

Cohorta de descoperire a inclus 77 de participanți și a fost utilizată pentru a determina peisajul molecular al rezistenței la insulină și al diabetului de tip 2 (T2D). Dintre aceștia, 34 de participanți au fost diagnosticați cu T2D și 43 de persoane au avut NGT.

A fost dezvoltată o cohortă de validare pentru a valida rezultatele, constând din 34 de persoane cu T2D și 12 participanți potriviți care au efectuat NGT.

Toți participanții din fiecare cohortă au suferit fenotipuri glicemice in vivo care au demonstrat niveluri crescute de glucoză a jeun, HOMA-IR și niveluri de insulină a jeun la persoanele cu T2D. Scăderea valorilor M derivate din clamp hiperinsulinemic-euglicemic a demonstrat scăderea sensibilității la insulină a întregului corp.

Rezultatele studiului

A fost observată o eterogenitate semnificativă în valoarea m a sensibilității la insulină. Interesant este că unii participanți cu T2D au arătat o sensibilitate mai mare la insulină decât cei cu toleranță normală la glucoză, sfidând metodele convenționale de diagnostic și susținând o abordare a medicinei de precizie.

Descoperirile experimentale au demonstrat importanța mușchilor scheletici, în special a semnalizării fosfo, în sensibilitatea la insulină a întregului corp.

S-au observat variații în peisajul proteomic în cadrul grupurilor de diagnostic. Asociațiile proteom-fenotip stratificate au arătat că conținutul de proteine ​​mitocondriale a fost puternic corelat cu sensibilitatea la insulină a întregului corp. Cu toate acestea, abundența mitocondrială nu a fost o caracteristică unică a diagnosticului T2D, sugerând că reflectă mai degrabă sensibilitatea la insulină decât starea bolii.

În plus, studiul implică noi căi de degradare a proteinelor și de turnover, inclusiv proteoliza mediată de proteazom și ubiquitină, precum și semnalizarea Wnt și adrenergică, care sunt corelate negativ cu sensibilitatea la insulină. Acest lucru sugerează că schimbarea de afaceri a proteinelor poate contribui la rezistența la insulină.

În schimb, abundența mai mare de enzime glicolitice a fost corelată negativ cu sensibilitatea la insulină.

Studiul a evidențiat, de asemenea, că raportul dintre izoformele de lactat dehidrogenază (LDHA/LDHB) și relațiile stoichiometrice generale dintre proteinele de fosforilare glicolitică și oxidativă au oferit o perspectivă suplimentară asupra variației metabolice prin abundența proteinelor individuale.

Un total de 118 fosfoziți au fost asociate cu rezistența la insulină în starea de post, comparativ cu 66 de fosfoziți numai în starea stimulată de insulină. În mod neașteptat, studiul a constatat că semnăturile fosfoproteomelor din starea de post au prezis sensibilitatea la insulină și mai puternic decât cele din starea stimulată de insulină.

Analiza de îmbogățire a arătat că activarea kinazei N-terminale C-Jun (JNK) și kinazelor din familia P38 a fost asociată cu rezistența la insulină. Prin urmare, calea JNK-P38 poate fi un motor predominant al semnalizării aberante ale mușchilor scheletici umani în rezistența la insulină.

Testele celulare au determinat, de asemenea, rolul protein kinazei 2 activate de MAP kinaza (MAPKAPK2) ca un regulator în amonte al AMPKγ. 3 S65, care este crucial pentru reglarea sensibilității la insulină a mușchilor scheletici.

S-a descoperit că situsul AMPKγ3-S65 este unic la om și este foarte corelat cu rezistența la insulină, ceea ce sugerează că poate servi ca marker specific uman sau țintă terapeutică.

Studiul actual a demonstrat natura complexă a căilor de semnalizare dereglate în rezistența la insulină. Foarte important, cercetătorii au descoperit că, deși a existat o deteriorare a anumitor căi de semnalizare, alte componente, cum ar fi Akt și unele dintre substraturile sale din aval, au rămas funcționale chiar și la persoanele foarte rezistente la insulină, demonstrând că rezistența la insulină nu afectează în mod egal toți nodurile de semnalizare.

Studiul a observat diferențe distincte de gen în proteom și fosfoprotom. Cu toate acestea, semnăturile moleculare ale rezistenței la insulină au rămas în mare măsură similare între bărbați și femei.

În timp ce bărbații au prezentat o expresie mai mare a proteinelor legate de metabolismul glucozei, femeile au prezentat o expresie mai mare a proteinelor legate de metabolismul lipidic. Cu toate acestea, au apărut și diferențe în activitatea kinazei, cum ar fi: B. semnalizarea CAMK2 și mTOR. Acest lucru evidențiază relevanța sexului ca variabilă biologică.

În ciuda acestor diferențe, semnăturile de semnalizare asociate cu rezistența la insulină au fost în mare măsură conservate între sexe.

restricții

Autorii observă că designul de cercetare clinică al studiului a identificat mai degrabă asociații decât mecanismele cauzale. Eterogenitatea diabetului de tip 2 adaugă complexitate, iar eșantionul poate, totuși, să nu fie complet cu toate fenotipurile T2D sau diversitatea demografică.

Majoritatea femeilor au fost în post sau peri-menopauză, iar potențialii factori de confuzie, cum ar fi dieta și medicamentele, nu au fost controlați pe larg. Sunt necesare studii suplimentare, în special cu privire la rolul funcțional al situsului AMPKγ3 -S65.

Concluzii

Studiul actual a identificat căile moleculare cheie asociate cu rezistența la insulină. Semnătura moleculară a mușchilor scheletici a fost puternic asociată cu markerii clinici ai sensibilității la insulină decât cu controlul glicemiei a jeun.

Semnăturile proteome și fosfoprotom ale mușchilor scheletici a jeun au fost identificate ca determinanți semnificativi ai sensibilității la insulină a întregului corp.

Componentele selective ale semnalizării insulinei, cum ar fi substraturile Akt, au rămas prezente chiar și la pacienții rezistenți la insulină. Acest lucru sugerează că rezistența la insulină nu afectează în mod egal toate căile de semnalizare.

Studiul susține necesitatea de a trece dincolo de grupările de diagnostic categorice și, în schimb, să se concentreze pe strategii individualizate, informate mecanic pentru îngrijirea T2D.

Cercetările viitoare trebuie să ia în considerare eterogenitatea în T2D în rândul pacienților și să se concentreze pe dezvoltarea de strategii personalizate pentru tratamentul T2D.

Surse: