是什么导致胰岛素抵抗？蛋白质组学揭示人类骨骼肌的关键途径

是什么导致胰岛素抵抗？蛋白质组学揭示人类骨骼肌的关键途径

通过了解空腹肌肉蛋白如何发出胰岛素抵抗信号，这项研究为基于个体分子谱的个性化 2 型糖尿病治疗铺平了道路。

​​​​​​​​​​​​​学习：胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的个性化分子特征。照片来源：Mikrogen/Shutterstock.com

最近发表在期刊上的一项研究细胞使用最先进的蛋白质组学技术来绘制糖尿病患者胰岛素抵抗的分子特征。

了解 2 型糖尿病的异质性

2 型糖尿病 (T2D) 是一种在全球范围内迅速发展的代谢性疾病，其特征是空腹或进食后血糖水平升高。

T2D 还与外周胰岛素抵抗相关，影响骨骼肌、肝脏和脂肪组织。最近的一项研究表明，全球有超过 5 亿人患有 T2D。

遗传和环境因素影响 T2D 的异质发病机制。亚组分层和深度表型分析能够识别与不同临床结果相关的不同 T2D 簇。

这一发现强调了在诊断和治疗患者时需要考虑代谢功能的持续变化，因为传统的诊断类别（例如 T2D 或正常糖耐量）可能无法完全捕获潜在的生物学特征。

先前的研究表明，骨骼肌是与胰岛素刺激的葡萄糖摄取相关的主要组织，也是 T2D 中胰岛素抵抗的主要部位。

胰岛素刺激的葡萄糖摄取不当可能是由于受体后缺陷造成的，例如： 它减少了正常条件下信号分子或葡萄糖转运蛋白的丰度。

需要进行全面的全系统评估来开发个性化治疗，以确定导致 T2D 异质性的个体胰岛素信号差异。

尽管基于质谱的蛋白质组学已在癌症研究中得到显着应用，但与胰岛素抵抗相关的相关组织中很少有蛋白质组学研究采用这种策略。

识别表型性状、蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征的差异以及对环境刺激的差异反应可以帮助确定致病蛋白质和途径的变化。这些信息可以促进 T2D 个性化医疗的开发。

关于该研究

目前的研究利用蛋白质组学技术和深度体内根据正常和糖尿病个体的蛋白质图谱进行表型分析，绘制糖尿病性状。

招募了具有正常糖耐量（NGT）或 T2D 的男性和女性。所有参与者均根据年龄、性别、体重指数 (BMI) 和吸烟状况进行匹配。

任何患有高血压（高于 160/100 mm Hg）、积极使用尼古丁、诊断患有心血管疾病 (CVD) 或正在接受华法林、胰岛素、皮质类固醇或锂治疗的参与者。

活检样本取自股外侧肌合格参与者在高胰岛素-血糖钳夹之前和期间的肌肉组织。

这种方法能够识别快速状态下个体内的蛋白质组和磷酸蛋白质组分子特征以及急性胰岛素信号传导的动态。

值得注意的是，该研究中的大多数女性都处于绝经后或围绝经期，这可能会影响代谢比较。

验证队列是从之前发表的一项研究中获得的，以确认结果的可重复性。

研究设计

该发现队列包括 77 名参与者，用于确定胰岛素抵抗和 2 型糖尿病 (T2D) 的分子状况。其中，34 名参与者被诊断患有 T2D，43 名参与者患有 NGT。

开发了一个验证队列来验证结果，该队列由 34 名 T2D 患者和 12 名进行 NGT 的匹配参与者组成。

每个队列中的所有参与者都接受了体内血糖表型检查，结果显示 T2D 患者的空腹血糖、HOMA-IR 和空腹胰岛素水平升高。高胰岛素-正常血糖钳夹衍生的 M 值降低表明全身胰岛素敏感性降低。

研究结果

观察到胰岛素敏感性 m 值存在显着异质性。有趣的是，一些患有 T2D 的参与者表现出比糖耐量正常的参与者更高的胰岛素敏感性，这违背了传统的诊断方法并支持精准医疗方法。

实验结果证明了骨骼肌，特别是磷酸信号传导，在全身胰岛素敏感性中的重要性。

在诊断组内观察到蛋白质组景观的变化。分层蛋白质组-表型关联表明线粒体蛋白质含量与全身胰岛素敏感性高度相关。然而，线粒体丰度并不是 T2D 诊断的独特特征，这表明它反映了胰岛素敏感性而不是疾病状态。

此外，该研究还涉及新的蛋白质降解和周转途径，包括蛋白酶体和泛素介导的蛋白水解，以及 Wnt 和肾上腺素信号传导，这些信号与胰岛素敏感性呈负相关。这表明蛋白质周转的改变可能导致胰岛素抵抗。

相反，较高丰度的糖酵解酶与胰岛素敏感性呈负相关。

该研究还强调，乳酸脱氢酶异构体 (LDHA/LDHB) 的比率以及糖酵解和氧化磷酸化蛋白之间的总体化学计量关系通过个体蛋白质丰度提供了对代谢变化的额外见解。

禁食状态下共有 118 个磷酸位点与胰岛素抵抗相关，而单独胰岛素刺激状态下有 66 个磷酸位点相关。出乎意料的是，研究发现禁食状态下的磷酸化蛋白质组特征比胰岛素刺激状态下的磷酸化蛋白质组特征更能预测胰岛素敏感性。

富集分析表明，C-Jun N 末端激酶 (JNK) 和 P38 家族激酶的激活与胰岛素抵抗相关。因此，JNK-P38 通路可能是胰岛素抵抗中人类骨骼肌信号异常的主要驱动因素。

细胞测定还确定了 MAP 激酶激活蛋白激酶 2 (MAPKAPK2) 作为 AMPKγ 上游调节因子的作用。 3 S65，对于调节骨骼肌胰岛素敏感性至关重要。

人们发现 AMPKγ3-S65 位点在人类中是独特的，并且与胰岛素抵抗高度相关，这表明它可以作为人类特异性标志物或治疗靶点。

目前的研究证明了胰岛素抵抗中信号通路失调的复杂性。重要的是，研究人员发现，尽管某些信号通路受到损害，但即使在高度胰岛素抵抗的个体中，Akt 等其他成分及其一些下游底物仍然保持功能，这表明胰岛素抵抗不会同等地影响所有信号节点。

该研究观察到蛋白质组和磷酸化蛋白质组存在明显的性别差异。然而，男性和女性之间胰岛素抵抗的分子特征仍然基本相似。

男性与葡萄糖代谢相关的蛋白质表达较高，而女性则与脂质代谢相关的蛋白质表达较高。然而，激酶活性的差异也出现了，例如：B. CAMK2 和 mTOR 信号传导。这凸显了性别作为生物变量的相关性。

尽管存在这些差异，但与胰岛素抵抗相关的信号特征在男女之间基本上是保守的。

限制

作者指出，该研究的临床研究设计确定了关联而不是因果机制。 2 型糖尿病的异质性增加了复杂性，但样本可能并不完整包含所有 T2D 表型或人口多样性。

大多数女性处于绝经后或围绝经期，饮食和药物等潜在的混杂因素没有得到广泛控制。需要进一步的研究，特别是关于 AMPKγ3 -S65 位点的功能作用。

结论

目前的研究确定了与胰岛素抵抗相关的关键分子途径。与空腹血糖控制相比，骨骼肌分子特征与胰岛素敏感性的临床标志物密切相关。

禁食骨骼肌的蛋白质组和磷酸化蛋白质组特征被确定为全身胰岛素敏感性的重要决定因素。

即使在胰岛素抵抗患者中，胰岛素信号传导的选择性成分（例如 Akt 底物）仍然存在。这表明胰岛素抵抗并不同等地影响所有信号通路。

该研究支持超越分类诊断分组的必要性，转而关注个性化、机械化的 T2D 护理策略。

未来的研究需要考虑 T2D 患者的异质性，并重点开发针对 T2D 治疗的定制策略。

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