يكشف اختراق الذكاء الاصطناعي عن علاج واعد لمتلازمة ريت

يكشف اختراق الذكاء الاصطناعي عن علاج واعد لمتلازمة ريت

متلازمة ريت هي اضطراب وراثي نادر مدمر يصيب الفتيات في المقام الأول. وتولد فتاة واحدة فقط من بين كل 10000 فتاة بهذا المرض، وعدد أقل بكثير من الأولاد. وينتج عن طفرات في جين MECP2 الموجود على الكروموسوم X، مما يؤدي إلى مجموعة من الإعاقات المعرفية والجسدية، بما في ذلك حركات اليد المتكررة، وصعوبات الكلام والنوبات.

وبالإضافة إلى الضعف الشديد في الوظائف العصبية، الذي كان محور اهتمام الباحثين، فإن متلازمة ريت تعطل أيضًا وظائف العديد من الأعضاء غير العصبية، بما في ذلك الجهاز الهضمي والعضلي الهيكلي والمناعي. لقد أدى هذا التعقيد إلى جعل تطوير علاج فعال يمكنه علاج المرض عبر أنسجة متعددة أمرًا صعبًا للغاية.

الآن، حقق فريق بحث متعدد التخصصات في معهد WYSS بجامعة هارفارد تقدمًا كبيرًا باستخدام عملية اكتشاف الأدوية المعتمدة على الذكاء الاصطناعي جنبًا إلى جنب مع نمذجة الأمراض المبتكرة. حددت دراستهم دواءً يعرف باسم vorinostat كعلاج واعد لمتلازمة ريت، والذي أظهر قدرات على تعديل المرض عبر العديد من الأنسجة العصبية وغير العصبية في النماذج قبل السريرية لمتلازمة ريت التي تفوقت على trofletide، العلاج الوحيد المعتمد لمتلازمة الإنقاذ. سيتم نشر النتائج فيطب الاتصالات.

نظرًا لأن vorinostat قد تمت الموافقة عليه بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج اضطراب الدم، فقد تمكنت شركة BioscosoSciences الناشئة التي تدعم WYSS من الكشف عن أن هذا الدواء يستخدم بسرعة كعلاج لمتلازمة الإنقاذ. إن أصول خط الأنابيب الرئيسي لشركة Unravel Biosciences، RVL-001، هي تركيبة خاصة من vorinostat والتي حصلت مؤخرًا على تصنيف الدواء اليتيم من إدارة الغذاء والدواء. سيبدأ حل تجربة سريرية لإثبات المفهوم لتقييم فعالية الدواء وسلامته في 15 مريضة مصابة بمتلازمة ريت في كولومبيا في وقت لاحق من هذا العام، وتصميم دراسة "N-of-1" لتقييم علاجات vorinostat المختلفة داخل المرضى الأفراد، والتي ستعالج تعقيد المرض ومجتمعات الأمراض النادرة على نطاق أوسع والسمعة السيئة أكثر ملاءمة.

لم يكن تحديد وتطوير vorinostat كعلاج علاجي أول محتمل لمتلازمة ريت ممكنًا بدون نهجنا الحسابي الفريد المدعوم بالذكاء الاصطناعي لاكتشاف الأدوية ودمجه مع نموذج مرض مبتكر يحاكي خصائص متلازمة ريت بشكل عام. لقد أثبت هذا النهج الجديد الذي لا يستهدف الهدف في اكتشاف الأدوية أنه سريع وفعال للغاية، جنبًا إلى جنب مع قدراتنا الفريدة في مجال الهوس التكنولوجي، مما يخلق نموذجًا لنا لمعالجة أمراض أخرى ذات حاجة ماسة والتي تمثل تحديات هائلة مماثلة. "

دونالد إنجبر، دكتوراه في الطب، دكتوراه، مؤلف كبير والمدير المؤسس لشركة Wyss

إنجبر هو أيضًا الشخصجودا فولكمان أستاذ بيولوجيا الأوعية الدمويةفي كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى بوسطن للأطفال وهانسيورغ فيس أستاذ الهندسة المستوحاة بيولوجيافي كلية جون إيه بولسون للهندسة والعلوم التطبيقية بجامعة هارفارد.

نموذج جديد لاكتشاف المخدرات

كان مفتاح اكتشاف vorinostat كعلاج محتمل لمتلازمة ريت هو خط أنابيب Nemocad الحسابي التابع لمعهد WYSS، والذي سمح للفريق بالتنبؤ بمرشحي الأدوية ليس بناءً على جزيء مستهدف لمرض محدد - مثل معظم طرق اكتشاف الأدوية التقليدية - ولكن على التغييرات التي تحدث في جميع أنحاء الجين - الشبكة عبر أجهزة أعضاء متعددة في الإنقاذ - يحدث Syncrom في أنظمة الإنقاذ. ريتشارد نوفاك، دكتوراه، الذي كان حينها عالمًا في فريق Ingber في معهد WYSS والآن الرئيس التنفيذي لشركة Unravel، وأعضاء آخرون في الفريق قاموا بتطوير Nemocad كجزء من مشروع DARPA Thor الذي تقوده WYSS لمعرفة سبب كون بعض المرضى أكثر تحملاً لمسببات الأمراض من غيرهم. قاد هذا المشروع الممول من DARPA الطريق إلى عروض توضيحية ناجحة أخرى لاكتشاف الأدوية من قبل معهد WYSS عبر تحديات طبية متنوعة، بدءًا من الطب النفسي العصبي وحتى السبات الاصطناعي.

كنقطة انطلاق لتطوير العلاج للطيف السريري الكامل من الأعراض التي يعاني منها المرضى الذين يعانون من مرض RATTالقيطم المورقحيث استخدموا تقنية هندسة الجينوم CRISPR لإنشاء طفرات مختلفة تعمل على تعطيل جين MECP2 لتعكس مجموعات المرضى المختلفة. لخصت الضفادع الصغيرة عددًا من السمات المهمة لمتلازمة ريت، بما في ذلك التأخر في النمو والسلوكي، والنوبات، وتشوهات الأمعاء والعضلات والدماغ. والأهم من ذلك، سيكون الباحثون قادرين على تحليل نموذج الإنقاذ الجديد هذا للتغيرات في التعبير الجيني عبر أعضاء متعددة مرتبطة بالتغيرات العصبية وغير العصبية الخاصة بمتلازمة ريت في الوظيفة السلوكية والأنسجة.

استخدم الباحثون بعد ذلك Nemocad لمقارنة جميع تغيرات التعبير الجيني التي حدثت في الضفادع الصغيرة التي بها عيوب mecp2 مقارنة بالشراغيف الصغيرة السليمة للتنبؤ بمركبات الأدوية من قاعدة بيانات عامة برعاية المعاهد الوطنية للصحة والتي يمكن أن تعكس التغيرات المرضية في نفس شبكات التعبير الجيني. تحتوي قاعدة البيانات Lincs، كما تسمى قاعدة البيانات، على توقيعات التعبير الجيني المستحثة بأكثر من 19800 مركب دوائي في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا البشرية، بما في ذلك الأدوية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بالفعل لعلاج أمراض أخرى. هذا النوع من التحليل يتجاوز بكثير تحليل التعبير الجيني التقليدي، الذي يحدد تغيرات التعبير للجينات الفردية أو مجموعات أصغر من الجينات بمعزل عن جميع التغييرات الأخرى.

"يحتاج المرضى المصابون بأمراض خطيرة إلى اكتشاف سريع لخيارات علاجية جديدة لأمراضهم الأساسية. إن حساب كيفية تغير شبكات التعبير الجيني بأكملها بطريقة منسقة يسمح لنا بالتنبؤ بالأدوية التي من المرجح أن تعطل شبكة التعبير الجيني الخاصة بـ RET في أعضاء متعددة ومشاريع غير موجهة مع Co-Funduster، جنبًا إلى جنب مع Co-Co-Co-Co-Cofuster، والعودة إلى الحالة الطبيعية و تم تغيير Co-Co-Cofuster-Cofuster-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu. "ثم انتقلنا من قائمة المرشحين المتوقعينفي السيليكوالتحقق المباشر من أفضل المرشحينفي الجسم الحيوأضاف نوفاك: "في نموذج الشرغوف الخاص بنا في غضون أسابيع قليلة، مما يدل على طريقة فعالة لتحديد الآليات العلاجية غير المعروفة سابقًا".

سجل فورينوستات أعلى النتائج في القائمة وأنتج أقوى التأثيرات العلاجية في الضفادع الصغيرة المعدلة وراثيًا، والتي أظهرت انعكاسًا مثيرًا للإعجاب في خصائص مرضها على مستوى الكائن الحي بأكمله. أعراض مثل النوبات، وحركات السباحة غير العادية المشابهة للسلوك المتكرر الذي شوهد في المرضى الذين يعانون من متلازمة ريت، وأعراض الجهاز الهضمي والعضلي، تم قمعها بشكل كبير بواسطة الدواء. وكان فورينوستات أكثر فعالية في قمع هذه الأعراض من تروفينيتيد.

"من المهم لترجمته تجاه المرضى، أن فورينوستات أيضًا عكس باستمرار العديد من أعراض متلازمة ريت في نموذج الفأر قبل السريري، حتى عندما كان بالفعل في تقدم كامل بعد علاج الأعراض. ​​عالم طاقم WYSS الذي عمل بشكل وثيق مع نوفاك وفيجنيولت في فريق إنجبر. "مع بعض أعمال التركيب الإضافية، حقق فورينوستات أيضًا هذه النتائج العلاجية الهامة كعلاج عن طريق الفم."

دواء جديد، نتائج جديدة

من خلال تنبؤاتهم بشبكة الجينات والتحليل المتعمق للعمليات الجزيئية والخلوية المتأثرة في الضفادع الصغيرة المعيبة لـ mecp2 وبعد العلاج باستخدام vorinostat، اكتشف الباحثون قوة دافعة غير متوقعة للمرض. يقوم MECP2 بتشفير البروتين الذي ينظم التعبير عن مئات الجينات. يحدث هذا عن طريق الارتباط بمناطق الحمض النووي التي تحمل ما يسمى بمجموعات الميثيل وتشكل مجمعات مع بروتينات أخرى. تُعرف إحدى هذه الفئات من البروتينات باسم هيستون دياسيتيلاز (HDAC)، والتي تقوم بتعديل البروتينات الأخرى عن طريق إزالة مجموعة كيميائية صغيرة أخرى تُعرف باسم مجموعة الأسيتيل. يتم إساءة تنظيم حالة أستلة البروتينات مثل الهستونات والبروتينات الأخرى في متلازمة ريت بسبب تعطيل نشاط MECP2.

ومع ذلك، فإن دراسة الفريق على الكائنات الحية بأكملها أعادت تعريف هذا الرأي بالكامل. ووجدوا أنه في نماذج متلازمة ريت، على الرغم من أن الهستونات كانت في الواقع ناقصة الأسيتيل في خلايا الدماغ، إلا أنها كانت مفرطة بشكل مدهش في الأنسجة الأخرى المتضررة من المرض، مثل الجهاز الهضمي (GI). والأهم من ذلك، أن تحليل الشبكة الذي أجراه الفريق تنبأ بأن الفورينوستات يؤثر أيضًا على أستلة بروتين A-tubulin، وهو البروتين الذي يلعب دورًا مهمًا في الاضطرابات التنكسية العصبية والأمراض الأخرى. يقوم التوبولين بتجميع العديد من الهياكل الهيكلية الخلوية في الخلايا التي تساهم بشكل حاسم في وظائفها، مثل:

وقال لين: "في نماذجنا، كان A-tubulin في الأهداب أيضًا ناقص الأسيتيل في أنسجة المخ، ولكنه مفرط الأسيتيل في الأنسجة الأخرى مثل الجهاز الهضمي، والذي يرتبط بعلامات التشوهات الوظيفية، بما في ذلك الالتهاب". "لقد كان Vorinostat قادرًا على عكس نمط أستلة A-tubulin غير المنظم في كلا الاتجاهين، مما يوضح لنا أنه يجب أن يكون لديه أهداف خارج عائلة HDAC التي يُعرف بها وأن متلازمة ريت تحدث عبر أعضاء متعددة عن طريق آليات يجب إجراء مزيد من التحقيق فيها."

تعتمد شركة Unravel Biosciences، التي أسسها نوفاك وفيجنيولت، جنبًا إلى جنب مع عضو هيئة التدريس المساعد إنجبر ومعهد WYSS، مايكل ليفين، الحاصل على دكتوراه، على vorinostat واكتشاف الفريق لآلية علاجية جديدة لإنشاء ما قد يكون أول علاج علاجي للعلاج الإنقاذي لتعزيز أول مريض مع المريض. وقال نوفاك: "نحن متحمسون للوصول إلى المراحل السريرية بعد هذه الرحلة السريعة من الاكتشاف والتطوير ونأمل في التأثير على حياة المرضى الذين يعانون من متلازمة ريت بطرق غير مسبوقة".

أجرى الدراسة أيضًا شروتي كوشال، وميجان سبيري، وإريكا جاردنر، وسهيل لومبا، وكوستيانتين شربينا، وفيشال كيشاري، وألكسندر دينيس، وأنيش فاسان، وفاسانث شاندراسيخار، وتاكاكو تاكيدا، وراهول نيهالاني، وسيفجي أوجراسي، وجيرولد، وجيرولد، وجيرولد، و جيرولد، وجيرولد، وجيرولد، وجيرولد، والجيرادني، وسيفي، وسيفجي، و"

مصادر: