Пробивът на AI разкрива обещаващо лечение на синдрома на Rett

Пробивът на AI разкрива обещаващо лечение на синдрома на Rett

Синдромът на Rett е опустошително рядко генетично заболяване в детството, което засяга предимно момичетата. Само 1 на 10 000 момичета се раждат с него и много по-малко момчета. Причинява се от мутации в гена MECP2 на X хромозомата, което води до спектър от когнитивни и физически увреждания, включително повтарящи се движения на ръцете, затруднения в говора и припадъци.

В допълнение към тежкото увреждане на неврологичните функции, което беше фокусът на изследователите, синдромът на Rett също нарушава функциите на много не-неврологични органи, включително храносмилателната, мускулно-скелетната и имунната системи. Тази сложност направи разработването на ефективен лек, който може да лекува заболяването в множество тъкани, което може да стане изключително предизвикателство.

Сега силно мултидисциплинарен изследователски екип в института WYSS на Харвардския университет постигна значителен пробив чрез използване на управляван от AI процес за откриване на лекарства, съчетан с иновативно моделиране на заболявания. Тяхното проучване идентифицира лекарство, известно като вориностат, като обещаващо лечение за синдрома на Rett, което демонстрира способности за модифициране на заболяването в множество невронни и неневронални тъкани в предклинични модели на синдром на Rett, които са по-добри от трофлетид, единственото одобрено лечение за спасителен синдром. Резултатите ще бъдат публикувани вКомуникационна медицина.

Тъй като вориностат вече е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на заболяване на кръвта, активираната от WYSS стартираща компания BioscosoSciences успя да разгадае, че това лекарство бързо се използва като терапия за спасителен синдром. Водещият тръбопроводен актив на Unravel Biosciences, RVL-001, е патентована формула на вориностат, която наскоро получи обозначение за лекарство сирак от FDA. Resolution ще започне клинично изпитване за доказване на концепцията за оценка на ефикасността и безопасността на лекарството при 15 пациентки със синдром на Rett в Колумбия по-късно тази година и дизайн на проучване „N-of-1“ за оценка на различни лечения с вориностат при отделни пациенти, за да се проучи кое е по-подходящо за сложността на заболяването и общоизвестните общности за редки болести.

Идентифицирането и развитието на вориностат като потенциално първо лечебно лечение за синдрома на Rett не би било възможно без нашия уникален изчислителен подход с активиран изкуствен интелект за откриване на лекарства и комбинацията му с иновативен модел на заболяването, който имитира характеристиките на синдрома на Rett като цяло. Този нов целево-агностичен подход към откриването на лекарства се оказа изключително бърз и ефективен и, заедно с нашите уникални способности за технологична мания, създава модел за нас, за да се справим с други заболявания на безмилостна нужда, които представляват подобни огромни предизвикателства. “

Доналд Ингбер, MD, Ph.D., старши автор и основател на Wyss

Ингбер също е тозиДжуда Фолкман, професор по съдова биологияв Харвардското медицинско училище и Бостънската детска болница иHansjörg Wyss, професор по биологично вдъхновено инженерствов Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Нова парадигма за откриване на лекарства

Ключът към откриването на вориностат като потенциална терапия на синдрома на Rett беше изчислителният тръбопровод Nemocad на института WYSS, който позволи на екипа да предскаже кандидати за лекарства въз основа не на конкретна цел на заболяването - като повечето традиционни подходи за откриване на лекарства - а на промени, които се случват в цялата генна мрежа в множество органни системи в спасителния синдром в спасителните системи. Ричард Новак, Ph.D., тогава щатен учен в екипа на Ingber в института WYSS и сега главен изпълнителен директор на Unravel, и други членове на екипа разработиха Nemocad като част от ръководения от WYSS проект DARPA Thor, за да разберат защо някои пациенти са по-толерантни към патогени от други. Този проект, финансиран от DARPA, доведе до други успешни демонстрации на откриване на лекарства от WYSS Institute при различни медицински предизвикателства, от невропсихиатрия до изкуствен хибернация.

Като отправна точка за разработване на лечение за пълния клиничен спектър от симптоми, изпитвани от пациенти с RATT заболяванеXenopus laevisв който са използвали технология за геномно инженерство CRISPR, за да създадат различни мутации, които инактивират гена MECP2, за да отразяват различната популация пациенти. Конструираните попови лъжички рекапитулират редица критични характеристики на синдрома на Rett, включително забавяне на развитието и поведението, гърчове и чревни, мускулни и мозъчни аномалии. Важно е, че изследователите ще могат да анализират този нов спасителен модел за промени в генната експресия в множество органи, които са свързани със специфични за синдрома на Rett неврологични и не-неврологични промени в поведенческата и тъканната функция.

След това изследователите използваха Nemocad, за да сравнят всички промени в генната експресия, настъпили в mecp2-дефектни попови лъжички, в сравнение със здрави попови лъжички, за да предскажат лекарствени съединения от публична база данни, курирана от NIH, която може да обърне патологичните промени в същите мрежи за генна експресия. Lincs, както се нарича базата данни, съдържа подписи на генна експресия, индуцирани от повече от 19 800 лекарствени съединения в различни човешки клетъчни линии, включително лекарства, вече одобрени от FDA за лечение на други заболявания. Този тип анализ далеч надхвърля традиционния анализ на генната експресия, който определя промените в експресията на отделни гени или по-малки групи от гени в изолация от всички други промени.

„Критично болните пациенти се нуждаят от ускорено откриване на нови възможности за лечение на техните разбираеми заболявания. Изчисляването на това как цялата мрежа за генна експресия се променя по съгласуван начин ни позволи да предвидим кои лекарства е най-вероятно да възстановят RET-специфичната мрежа за генна експресия в множество органи и ненасочени към проекта с Co-Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster до нормално състояние и това бяха промененив силикодиректно валидиране на най-добрите кандидатиIn vivoВ нашия модел на попова лъжица в рамките на няколко седмици, демонстрирайки ефикасен метод за идентифициране на неизвестни досега терапевтични механизми", добави Новак.

Vorinostat отбеляза най-висок резултат в списъка и даде най-силните терапевтични ефекти при генетично модифицираните попови лъжички, които показаха впечатляващо обръщане на техните болестни характеристики на цялостно ниво на организма. Симптоми като гърчове, необичайни плувни движения, подобни на повтарящо се поведение, наблюдавани при пациенти със синдром на Rett, и стомашно-чревни и мускулни симптоми, всички те са силно потиснати от лекарството. И вориностат е много по-ефективен за потискане на тези симптоми от трофинетид.

"Важно за пренасянето му към пациентите, вориностат също последователно обръща няколко симптома на синдрома на Rett в предклиничен модел на мишка, дори когато вече е в пълна прогресия след отстраняване на симптомите. Учен от персонала на WYSS, който работи в тясно сътрудничество с Новак и Виньо в екипа на Ингбер. "С някои допълнителни формулировки, вориностат също постигна значителни терапевтични резултати като перорално лечение."

Ново лекарство, нови открития

Чрез техните прогнози за генна мрежа и задълбочен анализ на молекулярните и клетъчни процеси, засегнати в mecp2-дефектни попови лъжички и след лечение с вориностат, изследователите откриха неочаквана движеща сила на болестта. MECP2 кодира протеин, който регулира експресията на стотици гени. Това се случва чрез свързване с региони на ДНК, които носят така наречените метилови групи и образуват комплекси с други протеини. Един такъв клас протеини е известен като хистонови деацетилази (HDAC), които модифицират други протеини чрез премахване на друга малка химична група, известна като ацетилова група. Статусът на ацетилиране на протеини като хистони и други протеини е неправилно регулиран при синдрома на Rett поради инактивиране на MECP2.

Въпреки това, изследването на екипа върху цели организми напълно предефинира този възглед. Те откриха, че при моделите на синдром на Rett, въпреки че хистоните всъщност са недостатъчно ацетилирани в мозъчните клетки, те са изненадващо свръхацетилирани в други тъкани, засегнати от болестта, като стомашно-чревния (GI) тракт. Важно е, че мрежовият анализ на екипа е предсказал, че вориностат също е повлиял на ацетилирането на А-тубулин, протеин, който играе важна роля при невродегенеративни разстройства и други заболявания. А-тубулинът сглобява различни цитоскелетни структури в клетките, които допринасят критично за техните функции, като например:

„В нашите модели А-тубулинът в ресничките също беше хипо-ацетилиран в мозъчната тъкан, но хиперацетилиран в другите тъкани като стомашно-чревния тракт, което корелира с признаци на функционални аномалии, включително възпаление“, каза Лин. „Vorinostat успя да обърне този нерегулиран модел на ацетилиране на A-тубулин и в двете посоки, показвайки ни, че трябва да има цели извън семейството на HDAC, за които е известен, и че синдромът на Rett се причинява в множество органи чрез механизми, които трябва да бъдат допълнително изследвани.“

Unravel Biosciences, основана от Novak и Vigneault, заедно с асоциирания член на факултета Ingber и WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., надгражда вориностат и откритието на екипа за нов терапевтичен механизъм за напредък в това, което може да бъде първата лечебна терапия за първи път пациент. „Развълнувани сме да достигнем клинични фази след това бързо пътуване на откриване и развитие и се надяваме да повлияем на живота на пациенти със синдром на Rett по безпрецедентни начини“, каза Новак.

Проучването е проведено и от Шрути Каушал, Меган Спери, Ерика Гарднър, Сахил Лумба, Константин Шчербина, Вишал Кешари, Александър Динис, Аниш Васан, Васант Чандрасекар, Такако Такеда, Рахул Нихалани, Севги Уграсе и Джеролд, и Джеролд, и Джеролд, и Джеролд, и Джеролд, и Джеролд, и Джеролд, и Джерадни, Севи, Севги и „

източници: