Průlom AI odhaluje slibnou léčbu Rettova syndromu

Průlom AI odhaluje slibnou léčbu Rettova syndromu

Rettův syndrom je zničující vzácná genetická porucha v dětství, která postihuje především dívky. Rodí se s ním pouze 1 z 10 000 dívek a mnohem méně chlapců. Je způsobena mutacemi v genu MECP2 na chromozomu X, což vede ke spektru kognitivních a fyzických poruch, včetně opakovaných pohybů rukou, řečových potíží a záchvatů.

Kromě závažného postižení neurologických funkcí, na které se výzkumníci zaměřili, narušuje Rettův syndrom také funkce mnoha neneurologických orgánů, včetně trávicího, muskuloskeletálního a imunitního systému. Tato složitost způsobila vývoj účinného léku, který dokáže léčit onemocnění napříč mnoha tkáněmi, které mohou být extrémně náročné.

Nyní vysoce multidisciplinární výzkumný tým na institutu WYSS na Harvardské univerzitě dosáhl významného průlomu použitím procesu objevování léků řízeného umělou inteligencí v kombinaci s inovativním modelováním nemocí. Jejich studie identifikovala lék známý jako vorinostat jako slibnou léčbu Rettova syndromu, který prokázal schopnost modifikovat onemocnění napříč mnoha neuronovými a neneuronovými tkáněmi v preklinických modelech Rettova syndromu, které byly lepší než trofletid, jediná schválená léčba záchranného syndromu. Výsledky budou zveřejněny vKomunikační medicína.

Vzhledem k tomu, že vorinostat již byl schválen Food and Drug Administration (FDA) k léčbě krevních poruch, startup BioscosoSciences s podporou WYSS dokázal rozluštit, že tento lék se rychle používá jako terapie záchranného syndromu. Aktivum vedoucího potrubí Unravel Biosciences, RVL-001, je patentovaná formulace vorinostatu, která nedávno získala označení léku pro vzácná onemocnění od FDA. Resolving zahájí klinickou studii proof-of-concept, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost léku u 15 pacientek s Rettovým syndromem v Kolumbii koncem tohoto roku, a design studie „N-of-1“ pro vyhodnocení různých léčebných postupů vorinostaty u jednotlivých pacientů, která se bude zabývat komplexností onemocnění a komunitami vzácných onemocnění v širším měřítku Notoriet je vhodnější.

Identifikace a rozvoj vorinostatu jako potenciální první léčebné léčby Rettova syndromu by nebyly možné bez našeho jedinečného výpočetního přístupu k objevování léků s umělou inteligencí a jeho kombinace s inovativním modelem onemocnění, který napodobuje charakteristiky Rettova syndromu obecně. Tento nový cílově agnostický přístup k objevování léků se ukázal jako extrémně rychlý a účinný a spolu s našimi jedinečnými schopnostmi technologické mánie nám vytváří model pro řešení dalších nemocí neutuchající potřeby, které představují podobně obrovské výzvy. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., hlavní autor a zakládající ředitel Wyss

Ingber je také jednaJuda Folkman profesor vaskulární biologiena Harvard Medical School a Boston Children's Hospital aHansjörg Wyss profesor biologicky inspirovaného inženýrstvína Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Nové paradigma pro objevování drog

Klíčem k objevu vorinostatu jako potenciální terapie Rettova syndromu byl výpočetní potrubí Nemocad institutu WYSS, které týmu umožnilo předpovídat kandidáty léků na základě konkrétní cílové molekuly nemoci – jako většina tradičních přístupů k objevování léků – ale na základě změn probíhajících v celém genu – Síť napříč více orgánovými systémy při záchraně – Synchrom se vyskytuje v záchranných systémech. Richard Novak, Ph.D., tehdejší vědecký pracovník Ingber týmu v Institutu WYSS a nyní generální ředitel společnosti Unravel, a další členové týmu vyvinuli Nemocad jako součást projektu DARPA Thor pod vedením WYSS, aby zjistili, proč někteří pacienti byli k patogenům tolerantnější než jiní. Tento projekt financovaný DARPA vedl k dalším úspěšným demonstracím objevování léků institutem WYSS napříč různými lékařskými problémy, od neuropsychiatrie po umělou hibernaci.

Jako výchozí bod pro vývoj léčby pro celé klinické spektrum symptomů, které pociťují pacienti s onemocněním RATTXenopus laevisve kterém použili technologii genomového inženýrství CRISPR k vytvoření různých mutací, které inaktivují gen MECP2, aby odrážely různou populaci pacientů. Zkonstruovaní pulci rekapitulovali řadu kritických rysů Rettova syndromu, včetně opožděného vývoje a chování, záchvatů a střevních, svalových a mozkových abnormalit. Důležité je, že vědci by byli schopni analyzovat tento nový záchranný model pro změny v genové expresi napříč více orgány, které jsou spojeny s neurologickými a neneurologickými změnami v chování a tkáňových funkcích specifických pro Rettův syndrom.

Výzkumníci poté použili Nemocad k porovnání všech změn genové exprese, ke kterým došlo u pulců s defektem mecp2, ve srovnání se zdravými pulci, aby předpověděli sloučeniny léků z veřejné databáze spravované NIH, které by mohly zvrátit patologické změny ve stejných sítích genové exprese. Lincs, jak se databáze nazývá, obsahuje signatury genové exprese indukované více než 19 800 léčivými sloučeninami v různých lidských buněčných liniích, včetně léků již schválených FDA k léčbě jiných onemocnění. Tento typ analýzy daleko převyšuje tradiční analýzu genové exprese, která určuje změny exprese jednotlivých genů nebo menších skupin genů izolovaně od všech ostatních změn.

"Kriticky nemocní pacienti vyžadují urychlené objevování nových možností léčby svých základních onemocnění. Výpočet toho, jak se koordinovaným způsobem mění celé sítě genové exprese, nám umožnil předpovědět, které léky s největší pravděpodobností naruší RET specifickou genovou expresní síť ve více orgánech a neřízené projekty s Co-Funduster, spolu s Co-Co-Co-Co-Cofuster, zpět do normálního stavu a Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, byly změněny. „Potom jsme vyšli ze seznamu předpokládaných kandidátůin silicopřímé ověření nejlepších kandidátůIn vivoV našem modelu pulce během několika týdnů demonstrující účinnou metodu pro identifikaci dříve neznámých terapeutických mechanismů,“ dodal Novak.

Vorinostat dosáhl nejvyššího skóre na seznamu a dosáhl nejsilnějších terapeutických účinků u geneticky upravených pulců, kteří prokázali působivé zvrácení jejich chorobných charakteristik na úrovni celého organismu. Symptomy, jako jsou záchvaty, neobvyklé plavecké pohyby podobné opakujícímu se chování pozorovanému u pacientů s Rettovým syndromem, a gastrointestinální a svalové symptomy byly všechny lékem značně potlačeny. A vorinostat byl v potlačování těchto příznaků mnohem účinnější než trofinetid.

"Vorinostat, který je důležitý pro jeho přenos směrem k pacientům, také důsledně zvrátil několik příznaků Rettova syndromu v preklinickém myším modelu, i když byl již v plné progresi po nápravě příznaků. Vědec WYSS, který úzce spolupracoval s Novakem a Vigneaultem v Ingberově týmu. "S nějakou další prací na formulaci dosáhl vorinostat také těchto významných terapeutických výsledků jako orální léčba."

Nový lék, nové poznatky

Prostřednictvím předpovědí genové sítě a hloubkové analýzy molekulárních a buněčných procesů ovlivněných u pulců s defektem mecp2 a po léčbě vorinostatem vědci objevili neočekávanou hnací sílu nemoci. MECP2 kóduje protein, který reguluje expresi stovek genů. To se děje vazbou na oblasti DNA, které nesou tzv. methylové skupiny a tvoří komplexy s jinými proteiny. Jedna taková třída proteinů je známá jako histondeacetylázy (HDAC), které modifikují jiné proteiny odstraněním další malé chemické skupiny známé jako acetylová skupina. Stav acetylace proteinů, jako jsou histony a další proteiny, je u Rettova syndromu chybně regulován v důsledku inaktivace MECP2.

Studie týmu na celých organismech však tento pohled zcela předefinovala. Zjistili, že v modelech Rettova syndromu, ačkoli histony byly ve skutečnosti nedostatečně acetylovány v mozkových buňkách, byly překvapivě nadměrně acetylovány v jiných tkáních postižených onemocněním, jako je gastrointestinální (GI) trakt. Důležité je, že síťová analýza týmu předpověděla, že vorinostat také ovlivnil acetylaci A-tubulinu, proteinu, který hraje důležitou roli při neurodegenerativních poruchách a dalších onemocněních. A-tubulin sestavuje různé cytoskeletální struktury v buňkách, které kriticky přispívají k jejich funkcím, jako jsou:

"V našich modelech byl A-tubulin v řasinkách také hypoacetylován v mozkové tkáni, ale hyperacetylován v jiných tkáních, jako je GI trakt, což korelovalo se známkami funkčních abnormalit, včetně zánětu," řekl Lin. "Vorinostat byl schopen zvrátit tento dysregulovaný vzorec acetylace A-tubulinu v obou směrech, což nám ukazuje, že musí mít cíle mimo rodinu HDAC, pro kterou je znám, a že Rettův syndrom je způsoben v mnoha orgánech mechanismy, které by měly být dále prozkoumány."

Společnost Unravel Biosciences, kterou založili Novak a Vigneault, spolu s přidruženým členem fakulty Ingberem a institutem WYSS, Michaelem Levinem, Ph.D., staví na vorinostatu a objevu týmu nového terapeutického mechanismu k vytvoření toho, co může být první léčebnou terapií pro záchrannou terapii, aby se dostal k pacientovi první pacient. "Jsme nadšeni, že po této rychlé cestě objevování a vývoje dosáhneme klinických fází a doufáme, že ovlivníme životy pacientů s Rettovým syndromem bezprecedentním způsobem," řekl Novak.

Studii také provedli Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase a Jerrold a Jerrold Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerradni, Sevi, Sevgi a "

Zdroje: