AI-gennembrud afslører lovende behandling for Retts syndrom

AI-gennembrud afslører lovende behandling for Retts syndrom

Rett syndrom er en ødelæggende sjælden genetisk barndomssygdom, der primært rammer piger. Kun 1 ud af 10.000 piger er født med det og langt færre drenge. Det er forårsaget af mutationer i MECP2-genet på X-kromosomet, hvilket resulterer i et spektrum af kognitive og fysiske svækkelser, herunder gentagne håndbevægelser, talebesvær og anfald.

Udover alvorlig svækkelse af neurologiske funktioner, som var i fokus for forskerne, forstyrrer Retts syndrom også funktionerne i mange ikke-neurologiske organer, herunder fordøjelses-, muskuloskeletale- og immunsystemet. Denne kompleksitet har gjort udviklingen af ​​en effektiv kur, der kan behandle sygdommen på tværs af flere væv, i stand til at blive ekstremt udfordrende.

Nu har et meget tværfagligt forskerhold ved Harvard Universitys WYSS Institute opnået et betydeligt gennembrud ved at bruge en AI-drevet lægemiddelopdagelsesproces kombineret med innovativ sygdomsmodellering. Deres undersøgelse identificerede et lægemiddel kendt som vorinostat som en lovende behandling for Rett syndrom, som demonstrerede sygdomsmodificerende evner på tværs af flere neuronale og ikke-neuronale væv i prækliniske modeller af Rett syndrom, der var overlegne i forhold til trofletide, den eneste godkendte behandling for redningssyndrom. Resultaterne vil blive offentliggjort iKommunikationsmedicin.

Da vorinostat allerede er blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til at behandle en blodsygdom, var den WYSS-aktiverede startup BioscosoSciences i stand til at afsløre, at dette lægemiddel hurtigt bliver brugt som en terapi for redningssyndrom. Unravel Biosciences' ledende pipeline-aktiv, RVL-001, er en proprietær formulering af vorinostat, der for nylig modtog en betegnelse for sjældne lægemidler fra FDA. Resolving vil indlede et proof-of-concept klinisk forsøg for at evaluere lægemidlets effektivitet og sikkerhed hos 15 kvindelige patienter med Rett syndrom i Colombia senere på året, og et "N-of-1" studiedesign til at evaluere forskellige vorinostatbehandlinger inden for individuelle patienter for at undersøge, hvilken der er mere passende i forhold til kompleksiteten af ​​sygdommen og de sjældne sygdomssamfund i almindelighed.

Identifikationen og fremskridtet af vorinostat som en potentiel første helbredende behandling for Rett syndrom ville ikke have været mulig uden vores unikke AI-aktiverede beregningsmetode til lægemiddelopdagelse og dens kombination med en innovativ sygdomsmodel, der efterligner karakteristikaene ved Rett syndrom generelt. Denne nye målagnostiske tilgang til lægemiddelopdagelse har vist sig at være ekstremt hurtig og effektiv og skaber sammen med vores unikke teknologimani-kapaciteter en model for os til at håndtere andre sygdomme med ubarmhjertig behov, som giver tilsvarende enorme udfordringer. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., senior forfatter og Wyss stiftende direktør

Ingber er også den eneJuda Folkman professor i vaskulær biologipå Harvard Medical School og Boston Children's Hospital ogHansjörg Wyss professor i biologisk inspireret teknikpå Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Et nyt paradigme for lægemiddelopdagelse

Nøglen til opdagelsen af ​​vorinostat som en potentiel Rett syndrom-terapi var WYSS Institutes beregningsmæssige Nemocad-pipeline, som gjorde det muligt for holdet at forudsige lægemiddelkandidater baseret ikke på et specifikt mål for sygdommen - som de fleste traditionelle lægemiddelopdagelsesmetoder - men på ændringer, der opstår i hele gennetværket på tværs af flere organsystemer i redningssynkromet i redningssystemer. Richard Novak, Ph.D., dengang en stabsforsker på Ingber-teamet ved WYSS Institute og nu administrerende direktør for Unravel, og andre medlemmer af teamet udviklede Nemocad som en del af det WYSS-ledede DARPA Thor-projekt for at finde ud af, hvorfor nogle patienter var mere tolerante over for patogener end andre. Dette DARPA-finansierede projekt førte vejen til andre succesrige demonstrationer af lægemiddelopdagelse fra WYSS Institute på tværs af forskellige medicinske udfordringer, fra neuropsykiatri til kunstig dvale.

Som udgangspunkt for at udvikle behandling for det fulde kliniske spektrum af symptomer oplevet af patienter med RATT-sygdomXenopus laevishvor de brugte CRISPR genomteknologi til at skabe forskellige mutationer, der inaktiverer MECP2-genet for at afspejle den forskellige patientpopulation. De konstruerede haletudser rekapitulerede en række kritiske træk ved Retts syndrom, herunder udviklings- og adfærdsmæssige forsinkelser, anfald og tarm-, muskel- og hjerneabnormiteter. Vigtigt er det, at forskere ville være i stand til at analysere denne nye redningsmodel for ændringer i genekspression på tværs af flere organer, der er forbundet med Rett syndrom-specifikke neurologiske og ikke-neurologiske ændringer i adfærds- og vævsfunktion.

Forskerne brugte derefter Nemocad til at sammenligne alle genekspressionsændringer, der forekom i mecp2-defekte haletudser sammenlignet med raske haletudser til at forudsige lægemiddelforbindelser fra en offentlig database kurateret af NIH, som kunne vende de patologiske ændringer i de samme genekspressionsnetværk. Lincs, som databasen kaldes, indeholder genekspressionssignaturer induceret af mere end 19.800 lægemiddelforbindelser i en række humane cellelinjer, herunder lægemidler, der allerede er godkendt af FDA til behandling af andre sygdomme. Denne type analyse overgår langt den traditionelle genekspressionsanalyse, som bestemmer ekspressionsændringerne af individuelle gener eller mindre grupper af gener isoleret fra alle andre ændringer.

"Kritisk syge patienter kræver accelereret opdagelse af nye behandlingsmuligheder for deres forståelige sygdomme. Ved at beregne, hvordan hele genekspressionsnetværket ændrer sig på en samordnet måde, gav vi os mulighed for at forudsige, hvilke lægemidler der er mest tilbøjelige til at genoprette det RET-specifikke genekspressionsnetværk i flere organer og uden guide til projektet med Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster til normal tilstand og at Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, blev ændreti silicodirekte validering af topkandidaterneIn vivoI vores haletudsemodel inden for et par uger, der demonstrerer en effektiv metode til at identificere hidtil ukendte terapeutiske mekanismer," tilføjede Novak.

Vorinostat scorede højest på listen og frembragte de stærkeste terapeutiske virkninger i de gensplejsede haletudser, som viste en imponerende vending af deres sygdomskarakteristika på et helt organismeniveau. Symptomer som kramper, usædvanlige svømmebevægelser svarende til gentagne adfærd set hos patienter med Rett syndrom, og gastrointestinale og muskulære symptomer blev alle stærkt undertrykt af stoffet. Og vorinostat var meget mere effektivt til at undertrykke disse symptomer end trofinetide.

"Vigtigt for dets oversættelse til patienter, vendte vorinostat også konsekvent adskillige symptomer på Retts syndrom i en præklinisk musemodel, selv når det allerede var i fuld progression, efter at symptomerne var afhjulpet. WYSS-medarbejder, der arbejdede tæt sammen med Novak og Vigneault på Ingbers team. "Med noget ekstra formuleringsarbejde opnår vorinostatisk også et betydeligt terapeutisk resultat som oral behandling."

Nyt stof, nye fund

Gennem deres gennetværksforudsigelser og en dybdegående analyse af de molekylære og cellulære processer, der er påvirket i mecp2-defekte haletudser og efter behandling med vorinostat, opdagede forskerne en uventet drivkraft for sygdommen. MECP2 koder for et protein, der regulerer ekspressionen af ​​hundredvis af gener. Dette sker ved at binde sig til områder af DNA, der bærer såkaldte methylgrupper og danner komplekser med andre proteiner. En sådan klasse af proteiner er kendt som histon-deacetylaser (HDAC), som modificerer andre proteiner ved at fjerne en anden lille kemisk gruppe kendt som en acetylgruppe. Acetyleringsstatus for proteiner såsom histoner og andre proteiner er fejlreguleret i Rett syndrom på grund af inaktivering af MECP2.

Holdets undersøgelse af hele organismer omdefinerede imidlertid fuldstændig denne opfattelse. De fandt ud af, at i Retts syndrom-modeller, selvom histoner faktisk var underacetylerede i hjerneceller, var de overraskende overacetylerede i andre væv, der var påvirket af sygdommen, såsom mave-tarmkanalen (GI). Det er vigtigt, at holdets netværksanalyse havde forudsagt, at vorinostat også påvirkede acetyleringen af ​​A-tubulin, et protein, der spiller en vigtig rolle i neurodegenerative lidelser og andre sygdomme. A-tubulin samler forskellige cytoskeletstrukturer i celler, der bidrager kritisk til deres funktioner, såsom:

"I vores modeller var A-tubulin i cilia også hypoacetyleret i hjernevæv, men hyperacetyleret i andre væv, såsom mave-tarmkanalen, hvilket korrelerede med tegn på funktionelle abnormiteter, herunder inflammation," sagde Lin. "Vorinostat var i stand til at vende dette dysregulerede A-tubulin acetyleringsmønster i begge retninger, hvilket viste os, at det skal have mål ud over HDAC-familien, som det er kendt for, og at Retts syndrom er forårsaget på tværs af flere organer af mekanismer, der bør undersøges yderligere."

Unravel Biosciences, grundlagt af Novak og Vigneault, sammen med associeret fakultetsmedlem Ingber og WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., bygger videre på vorinostat og holdets opdagelse af en ny terapeutisk mekanisme til at fremme, hvad der kan være den første helbredende terapi for en førstegangspatient. "Vi er spændte på at nå kliniske faser efter denne hurtige opdagelses- og udviklingsrejse og håber at påvirke livet for patienter med Rett syndrom på hidtil usete måder," sagde Novak.

Undersøgelsen blev også udført af Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase og Jerrold, og Jerrold og Jerrold, og Jerrold, og Jerrold, og Jerrold, og Jerrold, Jerrold og Jerradni, Sevi, Sevgi og "

Kilder: