Η ανακάλυψη της τεχνητής νοημοσύνης αποκαλύπτει πολλά υποσχόμενη θεραπεία για το σύνδρομο Rett

Η ανακάλυψη της τεχνητής νοημοσύνης αποκαλύπτει πολλά υποσχόμενη θεραπεία για το σύνδρομο Rett

Το σύνδρομο Rett είναι μια καταστροφική σπάνια γενετική διαταραχή της παιδικής ηλικίας που επηρεάζει κυρίως τα κορίτσια. Μόνο 1 στα 10.000 κορίτσια γεννιούνται με αυτό και πολύ λιγότερα αγόρια. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2 στο χρωμόσωμα Χ, με αποτέλεσμα ένα φάσμα γνωστικών και σωματικών βλαβών, συμπεριλαμβανομένων επαναλαμβανόμενων κινήσεων των χεριών, δυσκολιών στην ομιλία και επιληπτικών κρίσεων.

Εκτός από τη σοβαρή βλάβη των νευρολογικών λειτουργιών, που ήταν το επίκεντρο των ερευνητών, το σύνδρομο Rett διαταράσσει επίσης τις λειτουργίες πολλών μη νευρολογικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του πεπτικού, του μυοσκελετικού και του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτή η πολυπλοκότητα έχει κάνει την ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής θεραπείας που μπορεί να θεραπεύσει τη νόσο σε πολλούς ιστούς ικανή να γίνει εξαιρετικά δύσκολη.

Τώρα, μια εξαιρετικά διεπιστημονική ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο WYSS του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ έχει επιτύχει μια σημαντική ανακάλυψη χρησιμοποιώντας μια διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων που βασίζεται στην τεχνητή νοημοσύνη σε συνδυασμό με καινοτόμο μοντέλο ασθενειών. Η μελέτη τους αναγνώρισε ένα φάρμακο γνωστό ως vorinostat ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για το σύνδρομο Rett, το οποίο έδειξε ικανότητες τροποποίησης της νόσου σε πολλαπλούς νευρωνικούς και μη ιστούς σε προκλινικά μοντέλα του συνδρόμου Rett που ήταν ανώτερα από το trofletide, τη μόνη εγκεκριμένη θεραπεία για το σύνδρομο διάσωσης. Τα αποτελέσματα θα δημοσιευθούν στοΙατρική επικοινωνίας.

Δεδομένου ότι το vorinostat έχει ήδη εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία μιας διαταραχής του αίματος, η startup BioscosoSciences με δυνατότητα WYSS μπόρεσε να αποκαλύψει ότι αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται γρήγορα ως θεραπεία για το σύνδρομο διάσωσης. Το βασικό στοιχείο του αγωγού της Unravel Biosciences, RVL-001, είναι μια ιδιόκτητη σύνθεση βορινοστάτη που πρόσφατα έλαβε την ονομασία ορφανού φαρμάκου από τον FDA. Η επίλυση θα ξεκινήσει μια κλινική δοκιμή απόδειξης της ιδέας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φαρμάκου σε 15 γυναίκες ασθενείς με σύνδρομο Rett στην Κολομβία αργότερα αυτό το έτος και ένα σχέδιο μελέτης "N-of-1" για την αξιολόγηση διαφορετικών θεραπειών με vorinostat σε μεμονωμένους ασθενείς, που θα αντιμετωπίζει την πολυπλοκότητα της νόσου και τις κοινότητες σπάνιων ασθενειών ευρύτερα.

Ο προσδιορισμός και η προώθηση του vorinostat ως πιθανής πρώτης θεραπευτικής θεραπείας για το σύνδρομο Rett δεν θα ήταν δυνατή χωρίς τη μοναδική υπολογιστική μας προσέγγιση για την ανακάλυψη φαρμάκων με δυνατότητα AI και τον συνδυασμό του με ένα καινοτόμο μοντέλο ασθένειας που μιμείται τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Rett γενικά. Αυτή η νέα στοχευόμενη-αγνωστική προσέγγιση στην ανακάλυψη φαρμάκων έχει αποδειχθεί εξαιρετικά γρήγορη και αποτελεσματική και, μαζί με τις μοναδικές μας δυνατότητες τεχνολογικής μανίας, δημιουργεί ένα μοντέλο για εμάς για να αντιμετωπίσουμε άλλες ασθένειες αμείλικτης ανάγκης που παρουσιάζουν παρόμοιες τεράστιες προκλήσεις. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., ανώτερος συγγραφέας και ιδρυτικός διευθυντής της Wyss

Ο Ίνγκμπερ είναι επίσης αυτόςJuda Folkman Καθηγητής Αγγειακής Βιολογίαςστην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και τοHansjörg Wyss Καθηγητής Βιολογικά Εμπνευσμένης Μηχανικήςστο Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Ένα νέο παράδειγμα για την ανακάλυψη ναρκωτικών

Το κλειδί για την ανακάλυψη του vorinostat ως πιθανής θεραπείας για το σύνδρομο Rett ήταν ο υπολογιστικός αγωγός Nemocad του Ινστιτούτου WYSS, ο οποίος επέτρεψε στην ομάδα να προβλέψει τα υποψήφια φάρμακα με βάση όχι ένα συγκεκριμένο μόριο στόχου ασθένειας - όπως οι περισσότερες παραδοσιακές προσεγγίσεις ανακάλυψης φαρμάκων - αλλά με αλλαγές που συμβαίνουν σε όλο το γονίδιο. Ο Richard Novak, Ph.D., τότε επιστήμονας στην ομάδα Ingber στο Ινστιτούτο WYSS και τώρα Διευθύνων Σύμβουλος της Unravel, και άλλα μέλη της ομάδας ανέπτυξαν το Nemocad ως μέρος του έργου DARPA Thor υπό το WYSS για να ανακαλύψουν γιατί ορισμένοι ασθενείς ήταν πιο ανεκτικοί στα παθογόνα από άλλους. Αυτό το έργο που χρηματοδοτήθηκε από την DARPA οδήγησε σε άλλες επιτυχημένες επιδείξεις ανακάλυψης φαρμάκων από το Ινστιτούτο WYSS σε διάφορες ιατρικές προκλήσεις, από τη νευροψυχιατρική έως την τεχνητή χειμερία νάρκη.

Ως σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη θεραπείας για το πλήρες κλινικό φάσμα των συμπτωμάτων που βιώνουν ασθενείς με νόσο RATTXenopus laevisστην οποία χρησιμοποίησαν την τεχνολογία μηχανικής γονιδιώματος CRISPR για να δημιουργήσουν διαφορετικές μεταλλάξεις που αδρανοποιούν το γονίδιο MECP2 για να αντικατοπτρίζουν τον διαφορετικό πληθυσμό ασθενών. Οι κατασκευασμένοι γυρίνοι ανακεφαλαίωσαν μια σειρά από κρίσιμα χαρακτηριστικά του συνδρόμου Rett, συμπεριλαμβανομένης της αναπτυξιακής καθυστέρησης και της συμπεριφοράς, των επιληπτικών κρίσεων και των ανωμαλιών του εντέρου, των μυών και του εγκεφάλου. Είναι σημαντικό ότι οι ερευνητές θα μπορούν να αναλύσουν αυτό το νέο μοντέλο διάσωσης για αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση σε πολλαπλά όργανα που σχετίζονται με νευρολογικές και μη νευρολογικές αλλαγές στη συμπεριφορά και στη λειτουργία των ιστών που σχετίζονται με το σύνδρομο Rett.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το Nemocad για να συγκρίνουν όλες τις αλλαγές γονιδιακής έκφρασης που συνέβησαν σε ελαττωματικούς γυρίνους με mecp2 σε σύγκριση με υγιείς γυρίνους για να προβλέψουν φαρμακευτικές ενώσεις από μια δημόσια βάση δεδομένων που επιμελήθηκε το NIH που θα μπορούσε να αντιστρέψει τις παθολογικές αλλαγές στα ίδια δίκτυα γονιδιακής έκφρασης. Το Lincs, όπως ονομάζεται η βάση δεδομένων, περιέχει υπογραφές γονιδιακής έκφρασης που προκαλούνται από περισσότερες από 19.800 φαρμακευτικές ενώσεις σε μια ποικιλία ανθρώπινων κυτταρικών σειρών, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων που έχουν ήδη εγκριθεί από την FDA για τη θεραπεία άλλων ασθενειών. Αυτός ο τύπος ανάλυσης υπερβαίνει κατά πολύ την παραδοσιακή ανάλυση γονιδιακής έκφρασης, η οποία καθορίζει τις αλλαγές έκφρασης μεμονωμένων γονιδίων ή μικρότερων ομάδων γονιδίων μεμονωμένα από όλες τις άλλες αλλαγές.

"Οι ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση απαιτούν ταχεία ανακάλυψη νέων θεραπευτικών επιλογών για τις υποκείμενες ασθένειές τους. Ο υπολογισμός του τρόπου με τον οποίο αλλάζουν ολόκληρα τα δίκτυα γονιδιακής έκφρασης με συντονισμένο τρόπο μας επέτρεψε να προβλέψουμε ποια φάρμακα είναι πιο πιθανό να διαταράξουν το δίκτυο έκφρασης γονιδίων RET σε πολλαπλά όργανα και μη καθοδηγούμενα έργα με Co-Funduster, μαζί με Co-Co-Co-Co-Co- Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, άλλαξαν. «Στη συνέχεια βγήκαμε από μια λίστα προβλεπόμενων υποψηφίωνσε πυρίτιοάμεση επικύρωση των κορυφαίων υποψηφίωνIn vivoΣτο μοντέλο γυρίνου μας μέσα σε λίγες εβδομάδες, επιδεικνύοντας μια αποτελεσματική μέθοδο για τον εντοπισμό προηγουμένως άγνωστων θεραπευτικών μηχανισμών», πρόσθεσε ο Novak.

Το Vorinostat σημείωσε την υψηλότερη βαθμολογία στη λίστα και παρήγαγε τα ισχυρότερα θεραπευτικά αποτελέσματα στους γενετικά τροποποιημένους γυρίνους, οι οποίοι έδειξαν εντυπωσιακή αντιστροφή των χαρακτηριστικών της νόσου τους σε ολόκληρο οργανικό επίπεδο. Συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις, ασυνήθιστες κινήσεις κολύμβησης παρόμοιες με επαναλαμβανόμενη συμπεριφορά που παρατηρείται σε ασθενείς με σύνδρομο Rett και γαστρεντερικά και μυϊκά συμπτώματα καταστέλλονταν όλα σε μεγάλο βαθμό από το φάρμακο. Και η βορινοστάτη ήταν πολύ πιο αποτελεσματική στην καταστολή αυτών των συμπτωμάτων από την τροφινετίδη.

"Σημαντικό για τη μετάφρασή του προς τους ασθενείς, το vorinostat ανέστρεψε επίσης με συνέπεια αρκετά συμπτώματα του συνδρόμου Rett σε ένα προκλινικό μοντέλο ποντικού, ακόμη και όταν ήταν ήδη σε πλήρη εξέλιξη μετά την αποκατάσταση των συμπτωμάτων. Επιστήμονας του προσωπικού WYSS που συνεργάστηκε στενά με τους Novak και Vigneault στην ομάδα του Ingber. από του στόματος θεραπεία.»

Νέο φάρμακο, νέα ευρήματα

Μέσω των προβλέψεων του γονιδιακού τους δικτύου και μιας εις βάθος ανάλυσης των μοριακών και κυτταρικών διεργασιών που επηρεάζονται σε ελαττωματικούς γυρίνους με mecp2 και μετά από θεραπεία με vorinostat, οι ερευνητές ανακάλυψαν μια απροσδόκητη κινητήρια δύναμη της νόσου. Το MECP2 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την έκφραση εκατοντάδων γονιδίων. Αυτό συμβαίνει με τη σύνδεση σε περιοχές του DNA που φέρουν τις λεγόμενες μεθυλομάδες και σχηματίζουν σύμπλοκα με άλλες πρωτεΐνες. Μια τέτοια κατηγορία πρωτεϊνών είναι γνωστή ως αποακετυλάσες ιστόνης (HDAC), οι οποίες τροποποιούν άλλες πρωτεΐνες αφαιρώντας μια άλλη μικρή χημική ομάδα γνωστή ως ομάδα ακετυλίου. Η κατάσταση ακετυλίωσης πρωτεϊνών όπως οι ιστόνες και άλλες πρωτεΐνες είναι εσφαλμένη ρύθμιση στο σύνδρομο Rett λόγω αδρανοποίησης του MECP2.

Ωστόσο, η μελέτη της ομάδας σε ολόκληρους οργανισμούς επαναπροσδιόρισε πλήρως αυτή την άποψη. Βρήκαν ότι σε μοντέλα με σύνδρομο Rett, αν και οι ιστόνες ήταν στην πραγματικότητα υπο-ακετυλιωμένες στα εγκεφαλικά κύτταρα, ήταν εκπληκτικά υπερακετυλιωμένες σε άλλους ιστούς που επηρεάζονταν από τη νόσο, όπως ο γαστρεντερικός (GI) σωλήνας. Είναι σημαντικό ότι η ανάλυση δικτύου της ομάδας είχε προβλέψει ότι το vorinostat επηρέαζε επίσης την ακετυλίωση της Α-τουμπουλίνης, μιας πρωτεΐνης που παίζει σημαντικό ρόλο σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές και άλλες ασθένειες. Η Α-τουμπουλίνη συγκεντρώνει διάφορες κυτταροσκελετικές δομές σε κύτταρα που συμβάλλουν καθοριστικά στις λειτουργίες τους, όπως:

«Στα μοντέλα μας, η Α-τουμπουλίνη στις βλεφαρίδες ήταν επίσης υποακετυλιωμένη στον εγκεφαλικό ιστό, αλλά υπερακετυλιωμένη σε άλλους ιστούς όπως η γαστρεντερική οδός, η οποία συσχετίστηκε με σημεία λειτουργικών ανωμαλιών, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής», είπε ο Lin. «Το Vorinostat μπόρεσε να αντιστρέψει αυτό το απορυθμισμένο μοτίβο ακετυλίωσης της Α-τουμπουλίνης και προς τις δύο κατευθύνσεις, δείχνοντάς μας ότι πρέπει να έχει στόχους πέρα ​​από την οικογένεια HDAC για την οποία είναι γνωστό και ότι το σύνδρομο Rett προκαλείται σε πολλά όργανα από μηχανισμούς που θα πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω».

Η Unravel Biosciences, που ιδρύθηκε από τους Novak και Vigneault, μαζί με το συνεργαζόμενο μέλος της σχολής Ingber και το Ινστιτούτο WYSS, Michael Levin, Ph.D., βασίζεται στη vorinostat και στην ανακάλυψη της ομάδας ενός νέου θεραπευτικού μηχανισμού για να δημιουργήσει την πρώτη θεραπευτική θεραπεία για μια θεραπεία διάσωσης για την προώθηση ενός πρώτου ασθενή με τον ασθενή. «Είμαστε ενθουσιασμένοι που φτάνουμε σε κλινικές φάσεις μετά από αυτό το γρήγορο ταξίδι ανακάλυψης και ανάπτυξης και ελπίζουμε να επηρεάσουμε τη ζωή των ασθενών με σύνδρομο Rett με άνευ προηγουμένου τρόπους», δήλωσε ο Novak.

Η μελέτη διεξήχθη επίσης από τους Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase και Jerrold, and Jerrold, and Jerrold, και Jerrold, και Jerrold, και Jerrold, και οι Jerradni, Sevi, Sevgi, και "

Πηγές: