Un avance de la IA revela un tratamiento prometedor para el síndrome de Rett

Un avance de la IA revela un tratamiento prometedor para el síndrome de Rett

El síndrome de Rett es un trastorno genético infantil poco común y devastador que afecta principalmente a las niñas. Sólo 1 de cada 10.000 niñas nace con ella y muchos menos niños. Es causada por mutaciones en el gen MECP2 en el cromosoma X, lo que resulta en un espectro de deterioros cognitivos y físicos, que incluyen movimientos repetitivos de las manos, dificultades del habla y convulsiones.

Además del grave deterioro de las funciones neurológicas, en el que se centraron los investigadores, el síndrome de Rett también altera las funciones de muchos órganos no neurológicos, incluidos los sistemas digestivo, musculoesquelético e inmunológico. Esta complejidad ha hecho que el desarrollo de una cura eficaz que pueda tratar la enfermedad en múltiples tejidos sea un gran desafío.

Ahora, un equipo de investigación altamente multidisciplinario del Instituto WYSS de la Universidad de Harvard ha logrado un avance significativo mediante el uso de un proceso de descubrimiento de fármacos impulsado por IA combinado con modelos innovadores de enfermedades. Su estudio identificó un fármaco conocido como vorinostat como un tratamiento prometedor para el síndrome de Rett, que demostró capacidades modificadoras de la enfermedad en múltiples tejidos neuronales y no neuronales en modelos preclínicos del síndrome de Rett que eran superiores a la trofletida, el único tratamiento aprobado para el síndrome de rescate. Los resultados se publicarán enMedicina de la comunicación.

Dado que el vorinostat ya ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar un trastorno sanguíneo, la startup BioscosoSciences, habilitada por WYSS, pudo descubrir que este medicamento se está utilizando rápidamente como terapia para el síndrome de rescate. El principal activo en desarrollo de Unravel Biosciences, RVL-001, es una formulación patentada de vorinostat que recientemente recibió una designación de medicamento huérfano de la FDA. Resolving iniciará un ensayo clínico de prueba de concepto para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco en 15 pacientes femeninas con síndrome de Rett en Colombia a finales de este año, y un diseño de estudio "N de 1" para evaluar diferentes tratamientos con vorinostat en pacientes individuales para examinar cuál es más apropiado para la complejidad de la enfermedad y las comunidades de enfermedades raras de conocimiento común.

La identificación y el avance del vorinostat como posible primer tratamiento curativo para el síndrome de Rett no habrían sido posibles sin nuestro exclusivo enfoque computacional basado en IA para el descubrimiento de fármacos y su combinación con un modelo de enfermedad innovador que imita las características del síndrome de Rett en general. Este nuevo enfoque independiente del objetivo para el descubrimiento de fármacos ha demostrado ser extremadamente rápido y eficaz y, junto con nuestras capacidades únicas de manía tecnológica, crea un modelo para que podamos abordar otras enfermedades de necesidad incesante que presentan desafíos igualmente enormes. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., autor principal y director fundador de Wyss

Ingber también es el indicadoProfesor Juda Folkman de Biología Vascularen la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston y en elProfesor Hansjörg Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológicaen la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.

Un nuevo paradigma para el descubrimiento de fármacos

La clave para el descubrimiento de vorinostat como una posible terapia para el síndrome de Rett fue la tubería computacional Nemocad del Instituto WYSS, que permitió al equipo predecir candidatos a fármacos basándose no en un objetivo específico de la enfermedad, como la mayoría de los enfoques tradicionales de descubrimiento de fármacos, sino en cambios que ocurren en toda la red genética en múltiples sistemas de órganos en el sincromo de rescate en los sistemas de rescate. Richard Novak, Ph.D., entonces científico del equipo Ingber en el Instituto WYSS y ahora director ejecutivo de Unravel, y otros miembros del equipo desarrollaron Nemocad como parte del proyecto DARPA Thor dirigido por WYSS para descubrir por qué algunos pacientes eran más tolerantes a los patógenos que otros. Este proyecto financiado por DARPA abrió el camino a otras demostraciones exitosas de descubrimiento de fármacos por parte del Instituto WYSS en diversos desafíos médicos, desde la neuropsiquiatría hasta la hibernación artificial.

Como punto de partida para desarrollar un tratamiento para todo el espectro clínico de síntomas que experimentan los pacientes con enfermedad de RATTXenopus laevisen el que utilizaron la tecnología de ingeniería genómica CRISPR para crear diferentes mutaciones que inactivan el gen MECP2 para reflejar la diferente población de pacientes. Los renacuajos construidos recapitularon una serie de características críticas del síndrome de Rett, incluido el retraso en el desarrollo y el comportamiento, convulsiones y anomalías intestinales, musculares y cerebrales. Es importante destacar que los investigadores podrían analizar este nuevo modelo de rescate para detectar cambios en la expresión genética en múltiples órganos que están asociados con cambios neurológicos y no neurológicos específicos del síndrome de Rett en el comportamiento y la función tisular.

Luego, los investigadores utilizaron Nemocad para comparar todos los cambios en la expresión genética que ocurrieron en renacuajos defectuosos con mecp2 en comparación con renacuajos sanos para predecir compuestos farmacológicos de una base de datos pública seleccionada por los NIH que podrían revertir los cambios patológicos en las mismas redes de expresión genética. Lincs, como se llama la base de datos, contiene firmas de expresión genética inducidas por más de 19.800 compuestos farmacológicos en una variedad de líneas celulares humanas, incluidos medicamentos ya aprobados por la FDA para tratar otras enfermedades. Este tipo de análisis supera con creces el análisis de expresión genética tradicional, que determina los cambios de expresión de genes individuales o grupos más pequeños de genes de forma aislada de todos los demás cambios.

"Los pacientes críticamente enfermos requieren un descubrimiento acelerado de nuevas opciones de tratamiento para sus enfermedades comprensibles. Calcular cómo cambian todas las redes de expresión genética de manera concertada nos permitió predecir qué fármacos tienen más probabilidades de restaurar la red de expresión genética específica de RET en múltiples órganos y sin guía para el proyecto con Co-Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster al estado normal y que Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, fueron cambiadosen siliconavalidación directa de los mejores candidatosen vivoEn nuestro modelo de renacuajo, en unas pocas semanas, se demuestra un método eficaz para identificar mecanismos terapéuticos previamente desconocidos", añadió Novak.

Vorinostat obtuvo el puntaje más alto en la lista y produjo los efectos terapéuticos más fuertes en los renacuajos genéticamente modificados, que mostraron una impresionante reversión de las características de su enfermedad a nivel orgánico completo. El fármaco suprimió en gran medida síntomas como convulsiones, movimientos de natación inusuales similares al comportamiento repetitivo observado en pacientes con síndrome de Rett y síntomas gastrointestinales y musculares. Y el vorinostat fue mucho más eficaz para suprimir estos síntomas que la trofinetida.

"Importante por su traducción hacia los pacientes, vorinostat también revirtió consistentemente varios síntomas del síndrome de Rett en un modelo preclínico de ratón, incluso cuando ya estaba en plena progresión después de que se remediaron los síntomas. Científico del WYSS que trabajó estrechamente con Novak y Vigneault en el equipo de Ingber. "Con algo de trabajo de formulación adicional, vorinostat también logró resultados terapéuticos significativos como tratamiento oral".

Nuevo medicamento, nuevos hallazgos

A través de sus predicciones de la red genética y un análisis en profundidad de los procesos moleculares y celulares afectados en renacuajos defectuosos en mecp2 y después del tratamiento con vorinostat, los investigadores descubrieron una fuerza impulsora inesperada de la enfermedad. MECP2 codifica una proteína que regula la expresión de cientos de genes. Esto sucede uniéndose a regiones del ADN que portan los llamados grupos metilo y forman complejos con otras proteínas. Una de esas clases de proteínas se conoce como histonas desacetilasas (HDAC), que modifican otras proteínas eliminando otro pequeño grupo químico conocido como grupo acetilo. El estado de acetilación de proteínas como las histonas y otras proteínas está mal regulado en el síndrome de Rett debido a la inactivación de MECP2.

Sin embargo, el estudio del equipo en organismos completos redefinió completamente esta visión. Descubrieron que en los modelos del síndrome de Rett, aunque las histonas en realidad estaban subacetiladas en las células cerebrales, sorprendentemente estaban sobreacetiladas en otros tejidos afectados por la enfermedad, como el tracto gastrointestinal (GI). Es importante destacar que el análisis de la red del equipo había predicho que el vorinostat también afectaba la acetilación de la tubulina A, una proteína que desempeña un papel importante en los trastornos neurodegenerativos y otras enfermedades. La tubulina A ensambla varias estructuras citoesqueléticas en las células que contribuyen de manera crítica a sus funciones, como:

"En nuestros modelos, la tubulina A en los cilios también estaba hipoacetilada en el tejido cerebral, pero hiperacetilada en otros tejidos como el tracto gastrointestinal, lo que se correlacionaba con signos de anomalías funcionales, incluida la inflamación", dijo Lin. "Vorinostat pudo revertir este patrón desregulado de acetilación de tubulina A en ambas direcciones, lo que nos muestra que debe tener objetivos más allá de la familia HDAC por la que es conocido y que el síndrome de Rett es causado en múltiples órganos por mecanismos que deben investigarse más a fondo".

Unravel Biosciences, fundada por Novak y Vigneault, junto con el miembro asociado de la facultad Ingber y el Instituto WYSS, Michael Levin, Ph.D., se basa en vorinostat y el descubrimiento del equipo de un nuevo mecanismo terapéutico para avanzar en lo que puede ser la primera terapia curativa para un paciente primerizo. "Estamos entusiasmados de alcanzar las fases clínicas después de este rápido viaje de descubrimiento y desarrollo y esperamos impactar las vidas de los pacientes con síndrome de Rett de maneras sin precedentes", dijo Novak.

El estudio también fue realizado por Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase y Jerrold, y Jerrold, y Jerrold, y Jerrold, y Jerrold, y Jerrold, y Jerrold, y los Jerradni, Sevi, Sevgi y “

Fuentes: