AI läbimurre näitab paljutõotavat ravi Retti sündroomi jaoks

AI läbimurre näitab paljutõotavat ravi Retti sündroomi jaoks

Retti sündroom on laastav haruldane geneetiline lapsepõlvehäire, mis mõjutab peamiselt tüdrukuid. Ainult üks 10 000 tüdrukust sünnib selle haigusega ja palju vähem poisse. See on põhjustatud mutatsioonidest MECP2 geenis X-kromosoomis, mille tulemuseks on kognitiivsete ja füüsiliste häirete spekter, sealhulgas korduvad käteliigutused, kõneraskused ja krambid.

Lisaks neuroloogiliste funktsioonide tõsistele kahjustustele, millele uurijad keskendusid, häirib Retti sündroom ka paljude mitteneuroloogiliste organite, sealhulgas seede-, lihasluukonna ja immuunsüsteemi, tööd. See keerukus on muutnud tõhusa ravivahendi väljatöötamise, mis suudab haigust ravida mitmes kudedes, muutuda äärmiselt keeruliseks.

Nüüd on Harvardi ülikooli WYSS-i instituudi väga multidistsiplinaarne uurimisrühm saavutanud olulise läbimurde, kasutades tehisintellekti juhitud ravimite avastamise protsessi koos uuendusliku haiguste modelleerimisega. Nende uuringus tuvastati ravim, mida tuntakse vorinostaadina kui paljulubavat ravi Retti sündroomi korral, mis näitas haigust modifitseerivaid võimeid mitmes neuronaalses ja mitteneuronaalses kudedes Rett sündroomi prekliinilistes mudelites, mis olid paremad kui trofletiid, ainus heakskiidetud päästesündroomi ravimeetod. Tulemused avaldatakse aastalSuhtlemismeditsiin.

Kuna Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on juba heaks kiitnud vorinostaadi verehaiguse raviks, suutis WYSS-i toega startup BioscosoSciences välja selgitada, et seda ravimit kasutatakse kiiresti päästesündroomi raviks. Ettevõtte Unravel Biosciences juhtiv torujuhtme vara RVL-001 on vorinostaadi patenteeritud koostis, mis sai hiljuti FDA-lt harva kasutatava ravimi nimetuse. Selle lahendamisega algatatakse kontseptsiooni tõendav kliiniline uuring, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust 15 Rett'i sündroomiga naispatsiendil Colombias hiljem sel aastal, ning uuringukava "N-of-1", et hinnata erinevaid vorinostaatravi üksikutel patsientidel, et uurida, milline on haiguse keerukuse ja üldteadaolevate haruldaste haiguste kogukondade jaoks sobivam.

Vorinostaadi tuvastamine ja edasiarendamine Retti sündroomi potentsiaalse esimese ravivahendina poleks olnud võimalik ilma meie ainulaadse AI-toega arvutusliku lähenemiseta ravimite avastamisele ja selle kombinatsioonita uuendusliku haigusmudeliga, mis jäljendab Retti sündroomi tunnuseid üldiselt. See uus sihtmärk-agnostiline lähenemine ravimite avastamisele on osutunud äärmiselt kiireks ja tõhusaks ning koos meie ainulaadsete tehnoloogiamaania võimalustega loob meile mudeli, kuidas tegeleda teiste halastamatu vajadusega haigustega, mis esitavad samasuguseid tohutuid väljakutseid. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., vanemautor ja Wyssi asutajadirektor

Ingber on ka seeJuda Folkman vaskulaarbioloogia professorHarvardi meditsiinikoolis ja Bostoni lastehaiglas ningHansjörg Wyss Bioloogiliselt inspireeritud tehnika professorHarvardi John A. Paulsoni tehnika- ja rakendusteaduste koolis.

Uus paradigma ravimite avastamiseks

Vorinostaadi kui potentsiaalse Retti sündroomi ravi avastamise võti oli WYSS Instituudi arvutuslik Nemocad torujuhe, mis võimaldas meeskonnal ennustada ravimikandidaate mitte haiguse konkreetse sihtmärgi põhjal – nagu enamik traditsioonilisi ravimite avastamise lähenemisviise –, vaid muutustel, mis toimuvad kogu geenivõrgus mitmes elundisüsteemis päästesünkroomis päästesüsteemides. Richard Novak, Ph.D., tollane WYSS Instituudi Ingberi meeskonna teadlane ja praegu Unraveli tegevjuht, ja teised meeskonna liikmed töötasid WYSS-i juhitud DARPA Thori projekti raames välja Nemocadi, et välja selgitada, miks mõned patsiendid olid patogeenide suhtes tolerantsemad kui teised. See DARPA rahastatud projekt viis WYSS Instituudi teiste edukate ravimite avastamise demonstratsioonideni erinevates meditsiinilistes väljakutsetes, alates neuropsühhiaatriast kuni kunstliku talveunerežiimini.

Lähtepunktiks RATT-i haigusega patsientide sümptomite täieliku kliinilise spektri ravi väljatöötamiseksXenopus laevismilles nad kasutasid CRISPR-i genoomitehnoloogia tehnoloogiat, et luua erinevaid mutatsioone, mis inaktiveerivad MECP2 geeni, et peegeldada erinevat patsientide populatsiooni. Ehitatud kullesed tõid kokku mitmed Retti sündroomi kriitilised tunnused, sealhulgas arengu- ja käitumispeetus, krambid ning soole-, lihas- ja ajuhäired. Oluline on see, et teadlased saaksid analüüsida seda uut päästemudelit geeniekspressiooni muutuste osas mitmes elundis, mis on seotud Retti sündroomi spetsiifiliste neuroloogiliste ja mitteneuroloogiliste muutustega käitumuslikus ja koefunktsioonis.

Seejärel kasutasid teadlased Nemocadi, et võrrelda kõiki geeniekspressiooni muutusi, mis toimusid mecp2-defektsete kullestega võrreldes tervete kullestega, et ennustada NIH-i kureeritud avalikust andmebaasist ravimiühendeid, mis võivad samades geeniekspressioonivõrgustikes patoloogilisi muutusi tagasi pöörata. Lincs, nagu seda andmebaasi nimetatakse, sisaldab geeniekspressiooni allkirju, mis on indutseeritud enam kui 19 800 ravimühendi poolt erinevates inimese rakuliinides, sealhulgas ravimid, mille FDA on juba heaks kiitnud teiste haiguste raviks. Seda tüüpi analüüs ületab kaugelt traditsioonilise geeniekspressiooni analüüsi, mis määrab üksikute geenide või väiksemate geenirühmade ekspressioonimuutused kõigist muudest muutustest eraldatuna.

"Kriitiliselt haiged patsiendid vajavad oma arusaadavatele haigustele uute ravivõimaluste kiirendatud avastamist. Kogu geeniekspressioonivõrgustiku kooskõlastatud muutumise arvutamine võimaldas meil ennustada, millised ravimid taastavad kõige tõenäolisemalt RET-spetsiifilise geeniekspressioonivõrgustiku mitmes elundis ja ei olnud projektis Co-Co-Co-Co-Co-Cofusteriga normaalsesse olekusse juhitud ja Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, muudetiin silicoparimate kandidaatide otsene kinnitamineIn vivoMeie kullesmudelis on mõne nädala jooksul näidates tõhusat meetodit varem tundmatute ravimehhanismide tuvastamiseks," lisas Novak.

Vorinostat saavutas nimekirjas kõrgeima punktisumma ja andis tugevaimad terapeutilised toimed geneetiliselt muundatud kullestele, mis näitasid nende haiguse tunnuste muljetavaldavat pöördumist kogu organismi tasandil. Sümptomid, nagu krambid, Retti sündroomiga patsientidel täheldatud korduvale käitumisele sarnased ebatavalised ujumisliigutused ning seedetrakti ja lihaste sümptomid, olid kõik ravimi poolt tugevalt alla surutud. Ja vorinostaat oli nende sümptomite mahasurumisel palju tõhusam kui trofinetiid.

"Oluline, et vorinostaat on patsientide jaoks oluline, muutis järjekindlalt mitu Rett'i sündroomi sümptomit ka prekliinilises hiiremudelis, isegi kui see oli pärast sümptomite kõrvaldamist juba täielikult progresseerunud. WYSS-i töötaja teadlane, kes tegi Ingberi meeskonnas tihedat koostööd Novaki ja Vigneault'ga. "Mõne täiendava koostisega saavutas vorinostaat ka märkimisväärseid ravitulemusi.

Uus ravim, uued leiud

Teadlased avastasid oma geenivõrgu ennustuste ja mecp2-defektsete kulleste molekulaarsete ja rakuliste protsesside põhjaliku analüüsi ning pärast ravi vorinostaadiga haiguse ootamatu liikumapaneva jõu. MECP2 kodeerib valku, mis reguleerib sadade geenide ekspressiooni. See juhtub, seondudes DNA piirkondadega, mis kannavad niinimetatud metüülrühmi ja moodustavad komplekse teiste valkudega. Üks selline valkude klass on tuntud kui histooni deatsetülaasid (HDAC), mis modifitseerivad teisi valke, eemaldades teise väikese keemilise rühma, mida tuntakse atsetüülrühmana. Valkude, näiteks histoonide ja muude valkude atsetüülimise staatus on Rett'i sündroomi korral MECP2 inaktiveerimise tõttu valesti reguleeritud.

Kuid töörühma uuring tervete organismide kohta määratles selle vaate täielikult ümber. Nad leidsid, et kuigi Rett'i sündroomi mudelites olid histoonid ajurakkudes tegelikult alaatsetüülitud, olid nad üllatavalt üle atsetüülitud teistes haigusest mõjutatud kudedes, nagu seedekulglas (GI). Oluline on see, et meeskonna võrguanalüüs ennustas, et vorinostaat mõjutas ka neurodegeneratiivsete häirete ja muude haiguste korral olulist rolli mängiva A-tubuliini atsetüülimist. A-tubuliin koondab rakkudesse erinevaid tsütoskeleti struktuure, mis aitavad kriitiliselt kaasa nende funktsioonidele, näiteks:

"Meie mudelites oli ripsmetes olev A-tubuliin hüpoatsetüülitud ka ajukoes, kuid hüperatsetüülitud teistes kudedes, näiteks seedetraktis, mis korreleerus funktsionaalsete kõrvalekallete, sealhulgas põletiku tunnustega, " ütles Lin. "Vorinostat suutis selle düsreguleeritud A-tubuliini atsetüülimise mustri mõlemas suunas ümber pöörata, näidates meile, et sellel peavad olema sihtmärgid väljaspool HDAC perekonda, mille kohta see on teada, ja et Rett'i sündroomi põhjustavad mitmed organid mehhanismid, mida tuleks täiendavalt uurida."

Unravel Biosciences, mille asutasid Novak ja Vigneault koos õppejõu Ingberi ja WYSS Instituudi doktori Michael Leviniga, tugineb vorinostaadile ja meeskonna avastamisele uue ravimehhanismi kohta, et edendada seda, mis võib olla esmakordne raviv ravi. "Oleme põnevil, et jõuame pärast seda kiiret avastus- ja arendusteekonda kliinilistesse faasidesse ning loodame mõjutada Retti sündroomiga patsientide elu enneolematul viisil," ütles Novak.

Uuringu viisid läbi ka Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase ja Jerrold ning Jerrold, Jerrol ja Jerrol, ja Jerrold. Jerrold ja Jerradni, Sevi, Sevgi ja "

Allikad: